HIV/AIDS合并慢性腎病者的治療指南（一）（美國(guó)感染病學(xué)會(huì)推薦方案）（譯自：ClinicalInfectiousDiseases;40:1559–85）08上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生中心凌云唐榮綜述盧洪洲審校通信作者：凌云（1977—），男（漢族），上海市人，本科學(xué)歷，學(xué)士學(xué)位，住院醫(yī)師，重要研究方向：感染性疾病的基礎(chǔ)與臨床指南概要：臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腎功效損害是人類(lèi)免疫缺點(diǎn)病毒（HIV）感染者的一種重要并發(fā)癥。在HIV感染者中近30%將出現(xiàn)腎功效異常，艾滋病（獲得性免疫缺點(diǎn)綜合征，AIDS）有關(guān)腎病已成為終末期腎病（ESRD）的常見(jiàn)因素，并與疾病進(jìn)展及死亡有關(guān)。艾滋病專(zhuān)科醫(yī)生普通要負(fù)責(zé)病人的全方面治療，因而這些醫(yī)生應(yīng)警惕HIV感染者患腎病的危險(xiǎn)，選擇可能的防止和治療方略。故理解HIV感染者患慢性腎病（CKD）的危險(xiǎn)因素、流行病學(xué)、監(jiān)測(cè)辦法以及治療方略是非常重要的。本指南涉及對(duì)成人和小朋友HIV有關(guān)腎病的診治，普遍合用于全部的HIV感染者，但臨床醫(yī)生可根據(jù)每個(gè)患者的不同狀況對(duì)指南進(jìn)行調(diào)節(jié)。我們推薦對(duì)全部HIV腎病患者予以檢測(cè)尿蛋白和肌酐去除率（GFR）、腎小球?yàn)V過(guò)率以評(píng)定腎功效，臨床醫(yī)生可根據(jù)腎功效對(duì)多個(gè)治療藥品等進(jìn)行適宜調(diào)節(jié)。CKD的高危人群有：黑人、CD4+細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μL、HIV-RNA水平>14000拷貝/mL、糖尿病、高血壓或合并丙型肝炎者，上述患者每年均應(yīng)接受腎功效監(jiān)測(cè)。鏡檢尿蛋白積分≥1+及腎功效減低（GFR<60mL/min/）者應(yīng)咨詢腎病專(zhuān)家，并進(jìn)行尿蛋白定量與腎臟超聲檢查，必要時(shí)可行腎活檢。HIV有關(guān)腎病（HIVAN）的治療應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況和腎臟組織學(xué)特性而個(gè)體化看待。對(duì)有尿蛋白的患者開(kāi)始予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）以控制血壓。接受蛋白酶克制劑治療的患者應(yīng)避免使用鈣通道阻滯劑。一旦診療為HIVAN，患者應(yīng)接受高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART），并避免因腎功效惡化而停用HAART。單用HAART不能改善腎功效者，則無(wú)論成人還是小朋友均應(yīng)考慮應(yīng)用ACEI和ARBs。盡管對(duì)于小朋友HIVAN患者不推薦使用激素，但成人難治性HIVAN應(yīng)當(dāng)考慮使用潑尼松龍。初步的數(shù)據(jù)提示腎移植是ESRD患者一種可行的治療選擇。不能因是艾滋病患者而不予透析、不放置動(dòng)靜脈漏管。高危患者接受茚地那韋或替諾福韋應(yīng)確保每年兩次監(jiān)測(cè)腎功效和尿常規(guī)。需行血透的HIV感染者在注射3次HBV疫苗后應(yīng)檢測(cè)乙肝表面抗體的滴度，滴度<10IU/L者可進(jìn)行第4次疫苗注射。本指南涉及對(duì)腎病的評(píng)定、HIVAN的流行病學(xué)和治療。制訂本指南是根據(jù)MEDLINE的有關(guān)文獻(xiàn)和自1月至2月間感染病和腎病協(xié)會(huì)會(huì)議出版的文獻(xiàn)，并以美國(guó)感染協(xié)會(huì)-美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)的分級(jí)推薦進(jìn)行分類(lèi)（表1）。這些建議將根據(jù)CKD流行病學(xué)、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品藥代動(dòng)力學(xué)、進(jìn)展性腎病治療方略、HIV感染者腎移植等的研究進(jìn)展定時(shí)更新。急性腎衰竭區(qū)別急性腎衰竭(ARF)是從CKD臨床工作中評(píng)定腎病的重要環(huán)節(jié)。ARF是一種臨床綜合征，指GFR在數(shù)日到數(shù)周內(nèi)忽然下降。為了研究藥品毒性及分級(jí)，成人艾滋病臨床實(shí)驗(yàn)組把ARF定義為肌酐水平上升>dL（或在各自的實(shí)驗(yàn)室中不不大于正常上限的倍），并可在3個(gè)月內(nèi)回到基線水平。門(mén)診病人的ARF普遍由特殊藥品腎毒性和腎前性脫水引發(fā)。CKD讀者可在以往的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中找到某些缺少精確性的術(shù)語(yǔ)，如“慢性腎功效衰竭”或“慢性腎功效不全”。國(guó)家腎病基金會(huì)已承認(rèn)了“慢性腎臟疾病（CKD）”的定義：腎功效損害持續(xù)≧3個(gè)月。如表2所示，CKD的嚴(yán)重性是以腎功效來(lái)分級(jí)的，涉及肌酐去除率（Cockcroft-Gault方程）或GFR（飲食調(diào)節(jié)的腎病[MDRD]方程）。其中ESRD即為V級(jí)CKD。單用血清肌酐水平來(lái)評(píng)定肌肉組織較少的患者（如女性、老年患者、因惡液質(zhì)和肝病而體重減低的患者）不易發(fā)現(xiàn)腎功效異常。方程應(yīng)根據(jù)肌肉組織的多少來(lái)調(diào)節(jié)(如年紀(jì)、體重、人種和性別)，從而真實(shí)反映腎功效。完整的MDRD方程也應(yīng)根據(jù)血清白蛋白水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。簡(jiǎn)化的MDRD方程也很精確。對(duì)于HIV感染人群沒(méi)有絕對(duì)的首選方程進(jìn)行持續(xù)評(píng)定。普通應(yīng)選用簡(jiǎn)化的MDRD方程來(lái)進(jìn)行CKD分級(jí)。腎衰藥品研究傳統(tǒng)上使用Cockcroft-Gault方程，該辦法可擬定HIV感染者藥品使用的最適劑量。這些方程的電子版可在國(guó)家腎病基金會(huì)網(wǎng)站上獲得。表1.美國(guó)感染協(xié)會(huì)-美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)分級(jí)系統(tǒng)推薦的臨床分級(jí)指南種類(lèi)，等級(jí)定義推薦力度A有強(qiáng)烈的證據(jù)支持推薦使用B有中度的證據(jù)支持推薦使用C缺少支持推薦使用的證據(jù)D有中度的證據(jù)支持不推薦使用E有強(qiáng)烈的證據(jù)支持不推薦使用證據(jù)的力度1證據(jù)最少來(lái)自于1個(gè)完全的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)2證據(jù)最少來(lái)自于1個(gè)設(shè)計(jì)良好的臨床實(shí)驗(yàn)，未隨機(jī)化；從隊(duì)列或病例對(duì)照分析研究（最佳多于1個(gè)中心）；多序列研究；或來(lái)自未控制實(shí)驗(yàn)的動(dòng)態(tài)成果。3證據(jù)來(lái)自于權(quán)威的意見(jiàn)（基于臨床的經(jīng)驗(yàn),描述的研究,或?qū)＜椅瘑T會(huì)的報(bào)告的）Cockcroft-Gault:[140—年紀(jì)（歲）]*體重（kg）[*(女性)]72*血清肌酐(mg/dL)CrCl(mL/min)=簡(jiǎn)化的MDRD:GFR(mL/min/)=186*[血清肌酐(mg/dL)]—*[年紀(jì)（歲）]—*[(女性)]*[(黑人)]在血肌酐和/或GFR正常時(shí)，CKD分級(jí)系統(tǒng)將參考其它的腎病證據(jù)(如功效性蛋白尿、蛋白尿、、腎影像學(xué)上異常體現(xiàn))來(lái)早期診療腎功效不全。為篩查早期的CKD需要測(cè)量尿白蛋白/肌酐或蛋白/肌酐比值。上述腎小球功效的“項(xiàng)目”反映了24H的尿量，能夠避免臨床操作中定時(shí)收集尿液的不便。III期和IV期CKD病人的GFR下降很明顯。由于這些病人有發(fā)展為ESRD（V期CKD）和死亡的高度危險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評(píng)定其病因和嚴(yán)重性。對(duì)I-II期CKD篩檢的益處已在糖尿病腎病、微蛋白尿患者（尿白蛋白/肌酐≧30mg/g）、巨蛋白尿（尿白蛋白/肌酐≧300mg/g）及明顯蛋白尿（蛋白/肌酐≧300mg/g）患者中體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，患者經(jīng)治療可延緩腎病的進(jìn)展。篩檢功效性蛋白尿和蛋白尿已成為識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的重要工具。流行病學(xué)HIVAN的范疇腎組織活檢發(fā)現(xiàn)近60%的CKD病人有HIVAN特性性組織學(xué)變化，即局部腎小球硬化（FSGS）合并腎小管損害，經(jīng)常體現(xiàn)為腎病綜合征。現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)提示腎內(nèi)HIV和基因的體現(xiàn)是HIVAN的病因。HIVAN有幾個(gè)特殊的腎組織學(xué)狀況，涉及因HBV、HCV或梅毒造成的膜性腎病；細(xì)胞管型尿有關(guān)的膜性腎小球腎炎；糖尿病和高血壓腎病；免疫復(fù)合物性腎小球腎炎（可監(jiān)測(cè)到對(duì)HIV抗原的IgA）。腎活檢是最佳、最直接的鑒別HIVAN與其它疾病的辦法。HIVAN之外的腎小球疾病患者少見(jiàn)于黑色人種，常合并感染HBV，普通沒(méi)有高血壓，CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高。CKD的發(fā)病率和危險(xiǎn)因素年的報(bào)道說(shuō)，接受透析的患者中HIV感染率和AIDS分別為%%–%)和%(0%–%)。疾病控制和防止中心（CDC）報(bào)道的透析患者的HIV感染率從1985年的11%上升到了的37%。由于美國(guó)的透析病人并不常規(guī)篩查HIV，真正的發(fā)病率可能高于CDC或美國(guó)Rendal數(shù)據(jù)系統(tǒng)（USRDS）的報(bào)道。USRDS不同研究報(bào)道HIV感染者ESRD的發(fā)病率是相似的。1995年前接受透析的HIVAN患者的人數(shù)是逐年增加的。由于HAART治療對(duì)HIV感染自然病程的影響，使得繼發(fā)于HIVAN的ESRD的發(fā)生率下降。從1995到1999年，美國(guó)黑人（25-44歲間）繼發(fā)于HIVAN的ESRD發(fā)生率從%降至%。而HIVAN的發(fā)病數(shù)從1346（%）升至3058（%），1年存活率從52%升至69%。由于HIVAN重要影響黑人，美國(guó)HIV感染者中ESRD病人黑人占（%）。HIVAN與黑色人種有關(guān)性高于其它因素（除了鐮狀細(xì)胞性貧血）引發(fā)的腎衰竭。黑人HIV感染者初次治療時(shí)因蛋白尿篩查診療為HIVAN的發(fā)病率是%。美國(guó)黑人中發(fā)展為HIVAN的危險(xiǎn)因素涉及CD4+細(xì)胞減少和腎病家族史。早先的報(bào)道提示吸毒也可能是危險(xiǎn)因素，但可能混雜著其它的流行病學(xué)因素，如經(jīng)濟(jì)條件、人種和HCV合并感染。分析102例HIVAN病例，確認(rèn)黑人是HIVAN的重要危險(xiǎn)因素，提示性別僅是獲得HIV的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)在的流行病學(xué)資料可能因潛在的選擇偏倚而較局限（如資料由腎病專(zhuān)家總結(jié)、或因活檢或尸檢發(fā)現(xiàn)）。以HAART治療女性腎功效減低有關(guān)的特殊危險(xiǎn)因素，涉及高HIV病毒載量（>4000/mL）、低CD4+基線（<200/μL）、糖尿病、高血壓。近來(lái)有報(bào)告提示蛋白尿的基線水平（無(wú)論有無(wú)血肌酐水平升高）是評(píng)定CKD進(jìn)展的敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)，鏡檢尿蛋白積分≥1+（腎小球損害的標(biāo)志）的發(fā)生率約30%。CDC資助的HIV流行病學(xué)研究組（HERS）在都市HIV感染女性的初始調(diào)查中常見(jiàn)蛋白尿2+（%）和/或血肌酐水平升高%)，經(jīng)21月的中位時(shí)間后將進(jìn)展達(dá)為14%和4%。表2.慢性腎衰竭的分級(jí)分級(jí)描述GFR,mL/min，/IGFR正常或增加的腎損害≥90=2\*ROMANIIGFR輕度減少的腎損害60-89=3\*ROMANIIIGFR適度減少的腎損害30–59=4\*ROMANIVGFR嚴(yán)重減少的腎損害15-29=5\*ROMANV腎衰竭<15(或透析)注意：慢性腎病的定義：腎損害或腎小球?yàn)V過(guò)率GFR<60mL/min/持續(xù)≥3個(gè)月。腎損害定義為有腎病理學(xué)異常或腎損害的標(biāo)記，涉及尿檢測(cè)或腎影像學(xué)異常。HIV感染者CKD的存活率早期研究報(bào)道顯示新診療的AIDS合并ESRD在初次血透后的平均存活時(shí)間是1-3月。這樣的研究突出了進(jìn)展性HIV感染患者（常合并其它的機(jī)會(huì)感染）的臨床過(guò)程。由于HIV篩查的常規(guī)化使得我們可更早期發(fā)現(xiàn)患者，在九十年代的前期有幾組報(bào)道稱(chēng)HIV感染接受透析者存活率都得到了提高。來(lái)自USRDS的數(shù)據(jù)表明，AIDS有關(guān)腎病的病死率相對(duì)于HARRT治療時(shí)代前有所減少，現(xiàn)在已靠近于單純ESRD患者的病死率。有HIV（+）ESRD患者1年存活率增加到74%（無(wú)論接受HARRT與否）；接受透析的HIV感染者年病死率和無(wú)HIV感染者年病死率分別是‰與‰。有幾組報(bào)道顯示接受HAART的患者腎功效相對(duì)穩(wěn)定。在上述的CDC組織的HERS研究中，蛋白尿和/或肌酐水平的上升與死亡的危險(xiǎn)性呈正有關(guān)（校正的相對(duì)危險(xiǎn)度是）。同樣，腎功效實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的異常與住院率高度有關(guān)（校正的相對(duì)危險(xiǎn)度是）。來(lái)自女性HIV感染者的研究進(jìn)一步闡明了蛋白尿和肌酐水平升高同HAART治療前后的高病死率有關(guān)。研究表明，HAART治療前蛋白尿同AIDS有關(guān)并發(fā)癥正有關(guān)，在HAART治療時(shí)代肌酐水平是AIDS有關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)。近來(lái)的數(shù)據(jù)提示，接受HAART治療者，其AIDS有關(guān)的病死率和AIDS有關(guān)機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率均減少，而嚴(yán)重腎功效異常與AIDS病死率明顯有關(guān)。篩查和初始評(píng)定推薦1全部HIV感染者要行蛋白尿篩查并計(jì)算腎功效以評(píng)定與否存在腎損害。推薦2若初始評(píng)定沒(méi)有發(fā)現(xiàn)蛋白尿，但有發(fā)展為腎病的高危因素（如美國(guó)黑人、CD4+細(xì)胞數(shù)<200/mm3、HIV-RNA的水平>4000拷貝/mL、糖尿病、高血壓、合并HCV感染）的患者應(yīng)當(dāng)每年篩查蛋白尿和腎功效。推薦3在尿檢蛋白分級(jí)≧1+、肌酐去除率或腎小球?yàn)V過(guò)率<60min/min/時(shí)，進(jìn)行其它的評(píng)定（涉及尿定量檢測(cè)，腎臟超聲，可能的腎活檢），并應(yīng)咨詢腎病專(zhuān)家。CKD的篩查HIV感染顯然是發(fā)展為CKD的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)在尚無(wú)研究來(lái)評(píng)定系統(tǒng)性篩選早期腎疾病對(duì)防止HIV（+）者腎功效惡化的有效性，但有證據(jù)表明早期治療CKD是有益處的。CKD病人危險(xiǎn)因素的臨床評(píng)定涉及腎損害指標(biāo)，如蛋白尿、腎功效和血壓。腎功效正常的患者出現(xiàn)尿蛋白也可誘發(fā)早期腎臟疾病。若尿檢成果正常，對(duì)下列人群仍要進(jìn)行每年隨訪：美國(guó)黑人、糖尿病、高血壓、合并HCV感染、CD4+細(xì)胞數(shù)<200/mm3、HIV-RNA>4000拷貝/mL，應(yīng)每年進(jìn)行肌酐去除率監(jiān)測(cè)（見(jiàn)表2）。推薦的篩查流程見(jiàn)圖1。診療評(píng)定若尿檢蛋白分級(jí)≧1+（相稱(chēng)于蛋白水平30mg/dL，或蛋白/肌酐比值>300mg/g），應(yīng)以斑點(diǎn)尿白蛋白/肌酐或蛋白/肌酐比值的有關(guān)信息來(lái)定量分析尿蛋白量，擬定腎病的類(lèi)型和活動(dòng)度。對(duì)于CKD患者，腎B超或其它的影象學(xué)檢查可擬定結(jié)石的診療、腎臟的形態(tài)與大小。HIVAN者腎臟增大，但反之，此關(guān)系不能成為HIVAN的診療根據(jù)。B超顯示的小腎臟（如長(zhǎng)度<9cm）患者也會(huì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的腎病。為擬定CKD的病因可行HBV、HCV及補(bǔ)體、抗核抗體、血清冷球蛋白、免疫球蛋白定量，血清和尿蛋白電泳檢測(cè)、血