腎的血氧水平依賴磁共振成像boldmr的研究進展

不同區域的腎實質的解剖和生理過程存在顯著差異。這意味著腎髓的物質在低氧環境下發揮著功能，對血液減少和氧氣消耗的增加非常敏感。以往對腎內氧分壓的測量多利用微電極等有創性手段進行,但不能用于人類研究。血氧水平依賴磁共振成像(BOLDMRI)是目前唯一能無創性繪制腎內氧分布的技術,與微電極測量數據之間具有良好的一致性。本文綜述腎的BOLDMRI的理論基礎、技術、臨床應用以及與其他技術相比的優劣勢。1脫氧血紅蛋白含量BOLD是基于血紅蛋白氧飽和水平的改變而成像的。氧合血紅蛋白具有抗磁性,而脫氧血紅蛋白具有順磁性。脫氧血紅蛋白可形成一個小的磁場,引起質子的自旋去相位,在T2*WI圖像上表現為信號降低。對于腎BOLDMRI而言,R2*常用于定量評價氧含量的改變。R2*(=1/T2*)的比率與組織脫氧血紅蛋白的含量密切相關,BOLDMRI估計的改變可以被解釋為組織氧分壓(PaO2)的改變。因此隨脫氧血紅蛋白含量增加,T2*降低,R2*值會逐漸升高。即高的R2*值代表組織氧含量較低,而低的R2*值則代表組織氧含量較高。腎的解剖和生理學因素使腎皮、髓質處于不同的氧分壓下,腎皮質的PaO2為50mmHg,而髓質僅為10~20mmHg,可見,正常情況下髓質即在低氧環境下起作用。腎皮、髓質不同的氧分壓使血紅蛋白處于其解離曲線的不同部分。髓質的PaO2<40mmHg,其氧含量的輕微改變會導致氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白濃度比例的很大變化,可用BOLD檢測到這些變化;皮質的PaO2>50mmHg,血紅蛋白處于解離曲線的淺部,氧含量的輕微改變不會與髓質相似程度地影響血紅蛋白的飽和,用BOLD不能檢測到這些變化。因此BOLDMRI對髓質PaO2的改變非常敏感,而對皮質氧的改變不敏感,是評價腎髓質氧含量的理想手段。2腎boldmri的測量受試者檢查前的準備對于腎BOLDMRI的成功非常關鍵。在檢查前要求受試者禁食禁水12h。因為研究顯示水利尿會改善髓質的氧含量,導致基線R2*值明顯降低。這樣做的目的是避免因為服用大量液體對基線BOLDMRI測量的影響。目前腎BOLDMRI的掃描序列主要是應用回波平面成像(EPI)和二維或三維多梯度回波序列(multiplegradientecho,mGRE)[8,9,10,11,12,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26]。EPI也是最早應用于研究腎內氧含量的BOLDMRI方法。盡管具有采集速度快、對BOLD效應非常敏感等優點,但其空間分辨力低、對磁敏感差異非常敏感導致信號衰減和空間扭曲。這種敏感性在腹部的應用尤其重要,因為腸氣可導致嚴重的磁敏感偽影。二維或三維mGRE也被用于研究腎內的氧含量[8,9,10,11,12,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26],與EPI技術相比,其主要優勢是不需要特殊的軟硬件,更容易廣泛應用,提高了空間分辨力。二維mGRE盡管能有效進行R2*繪圖,但需要多次采集以取得合適的空間覆蓋,尤其是每一層的數據采集都需要閉氣。三維mGRE采集的腎髓質R2*值與二維mGRE采集的數值相似,其主要優勢是具有更好的空間分辨力,可研究速尿注射后腎BOLD反應的時間變化,而不降低空間覆蓋、可采集更薄的層厚,獲得各向同性的掃描數據,更有利于臨床的應用;但閉氣時間較長,約需23s,這限制了在一些病人,如老年人、重癥病人或其他不能合作進行閉氣病人中的應用。目前腎BOLDMRI的采集序列大多應用mGRE。最好在閉氣期間進行數據采集;不能閉氣的人,可采用信號的多次平均。此外,可以應用其他技術,如呼氣觸發、導航技術。在諸多的掃描參數中,需要注意選擇回波時間的范圍,通常為了獲得最佳的信噪比,將最長的TE值限定為感興趣組織(如腎髓質)的T2*值。場強影響BOLD信號,磁敏感效應與場強成比例,BOLD的敏感性隨場強增加而增加。初步研究已經證實,與1.5T場強相比,3.0T場強的R2*值增加1倍。R2*值對速尿反應的改變也相似增加。同時,磁敏感偽影的嚴重性與1.5T場強相比也未見明顯增加。這些觀察結果提示3.0T場強的測量更好。高場的優勢是信噪比和空間分辨力的增加。此外,高場信噪比的增加也允許使用并行成像技術進行更快的采集和獲得更好的空間分辨力;回波時間的降低可以進行短重復時間的采集,有助于提高器官的覆蓋范圍。3腎波爾曼瑞的臨床應用3.1腎髓質氧含量的變化許多研究一致性發現基線腎髓質的R2*值明顯高于腎皮質的R2*值,提示正常人的腎髓質相對于腎皮質而言處于低氧狀態。在彩色R2*圖上可以很容易地區分腎皮、髓質的結構。腎髓質包括外髓的內、外紋及內髓。盡管目前的空間分辨力水平還不清楚是否在人類可進行內、外髓質的區分,但研究顯示在鼠腎根據測量的R2*值BOLDMRI可以區分所有腎內間隔,最高的R2*值位于外髓的外紋,因為該部位厚的髓襻升支的主動轉運導致最大的氧消耗,內髓測量的R2*值在腎內最低(較皮質低)。準確的原因并不清楚,可能與內髓紅細胞的數量(即血容量和/或血球容積)較低有關。研究發現髓質的氧含量隨年齡以及使用藥物而改變,且隨場強增加而增加。Prasad等利用BOLDMRI研究了正常人利尿情況下的氧分布,發現水利尿改善了年輕人腎髓質的氧含量,同時伴有前列腺素E2(PGE2)含量的增加;而老年人則沒有誘導出上述改變,異丁苯丙酸抑制了PGE2的分泌,阻止了年輕人水利尿后腎髓質氧的增加。其他生理學因素或藥物也可影響腎髓質的氧含量,可能是導致腎損害或功能改善的原因之一。例如水利尿以及速尿(抑制髓襻厚的升支鈉的主動再吸收及氧的消耗)的使用改善了腎髓質的氧含量;注射碘對比劑后可引起腎髓質R2*迅速持續的下降;靜脈注射血管緊張素A2也降低了腎的BOLD信號;而一些藥物則不影響腎髓質氧含量的改變,如單倍口服劑量的消炎痛、他克莫斯(一種具有免疫活性的大環內酯類抗生素,有很強的免疫抑制作用)及乙酰唑胺(抑制腎皮質近段小管鈉的再吸收)對髓質的PaO2沒有影響。這些結果與以前動物實驗獲得的數據之間很好的一致性提供了BOLDMRI可準確顯示腎內氧水平改變的可靠證據,進一步顯示了BOLDMRI在研究人類腎生理學機制方面的前景。3.2腎內部氧變化各種原因引起的腎缺血可明顯降低腎的血流量,隨缺血時間延長,因細胞損傷和壞死可導致腎功能下降。如能早期發現潛在的缺血原因,進行適當的處理,可最大程度地降低腎損害,保留或改善腎功能。利用BOLDMRI已經證實在急性缺血情況下腎皮、髓質的氧含量明顯下降。Juillard等利用BOLDMRI在豬的腎動脈狹窄模型中發現,腎皮、髓質的BOLD信號在逐漸閉塞及完全閉塞期間逐漸增加,在腎動脈閉塞解除后恢復到基線水平,因此利用BOLD可以無創性檢測腎血流量急性降低時腎內氧的變化。作者還發現血流量降低時皮質的氧含量低于髓質,這與微電極測量的結果一致,可能與髓質內血流量的相對保留有關。這種皮、髓質氧含量的再分布提示皮質內存在明顯的缺氧。Alford等也利用BOLDMRI研究了腎動脈完全閉塞后腎的氧變化,發現皮、髓質的R2*值在急性腎缺血時明顯增加。盡管目前BOLDMRI在腎缺血的研究范圍仍然有限,但可以推測BOLDMRI有助于判斷一些治療措施是否能改善人類腎髓質的氧動力學以及髓質氧的恢復是否與腎功能的改善有關。該方法也可以作為估計早期腎損傷嚴重程度的輔助方法,預測潛在的可逆性及對腎損傷治療的反應,闡明新的及現存藥物的腎毒性機制,更敏感地證實那些缺血性或腎毒性損傷的高危病人。3.3腎髓質氧含量變化糖尿病腎受累是終末期腎病的一個重要原因,是糖尿病病人發病率和死亡率的主要原因。可能是糖尿病或腎髓質血流量降低引起的腎小管負荷增加使得腎處于缺氧狀態。但是人類的BOLDMRI研究發現,即使沒有糖尿病腎病,糖尿病病人腎髓質的氧含量也出現降低。Epstein等利用BOLDMRI研究了水利尿對無糖尿病腎病的病人腎內氧變化的影響,結果發現正常對照組腎髓質氧含量明顯改善,R2*降低,而糖尿病病人腎髓質的R2*則未見明顯變化,這種現象與老年人對水利尿的效應相似,提示腎髓質調節性血管擴張機制的早期損害。Ries等利用BOLDMRI在鏈脲酶素誘導的大鼠Ⅰ型糖尿病模型中證實腎內所有間隔(腎皮、髓質)的氧含量明顯降低,這與微電極測量的結果一致;但根據病理學結果對測量的T2*值重新進行分組后,各組之間的差別沒有統計學意義,認為所觀察的MR改變沒有受到解剖或組織學改變的影響,而僅僅受到功能改變的影響。但這些結果仍需要進一步證實。3.4no的生物活性隨組織藥物的變化腎功能障礙在人類和實驗動物所有形式高血壓的發生中起著重要作用。很多實驗顯示高血壓時髓質血流(和髓質的氧含量)減少,更重要的是,髓質血流的減少足以引起高血壓。腎髓質血流的減少是由一氧化氮(NO)的生物活性降低引起的。一些藥物或分子可通過抑制或與NO作用影響NO的生物活性。例如,注射一氧化氮合成酶抑制劑(L-NAME)可阻止NO合成導致血管收縮,血流量減少,血壓升高;而在高血壓病人由于氧化降解過度或合成障礙NO的生物活性降低,因此在注射L-NAME后無反應。O2-作為主要的氧自由基,可與NO反應形成過氧亞硝基陰離子,降低血管內皮的NO。自由基清除劑(氮氧化物)可抑制超氧化物與NO的反應,釋放未激活的NO。注射氮氧化物后可導致自發性高血壓大鼠(SHR)腎髓質血流量增加,平均動脈壓降低。利用BOLDMRI復制了上述這些現象。因此利用BOLDMRI可以更好地理解這些腎保護性機制,無創性地評價一些藥物預防高血壓腎病的效果。3.5boldmi檢測腎移植是終末期腎病的最佳治療方法,盡管手術技術和免疫抑制劑的進展使得腎移植病人的1年生存率>90%,但移植腎早期功能障礙依然是一個重要的臨床問題。早期定性對于預防不可逆的腎功能降低至關重要。Sadowski等首次利用BOLDMRI評價了20例腎移植病人腎內的氧狀態,發現急性排斥移植腎髓質的R2*值明顯低于功能正常的移植腎和ATN,利用18s-的閾值可以準確鑒別急性排斥與功能正常的移植腎和ATN;而ATN腎皮質的R2*高于急性排斥者,提示ATN腎皮質處于缺氧狀態,腎髓質氧含量正常,可能與髓質在低氧狀態下通過平衡血流量與再吸收負荷能維持正常的氧梯度,皮質則沒有相似的能力有關。同一研究小組最近的報道還顯示髓質R2*及髓、皮質R2*比值能準確鑒別C4d(+)及ⅡA排斥腎與正常功能移植腎及ATN,提示BOLDMRI可作為一種無創性的技術用于篩查腎移植后的排斥反應。這一發現的重要性在于能最大程度地減少經皮穿刺活檢的應用。3.6no、pge的作用對比劑腎病是繼手術和低血壓之后醫源性急性腎功能衰竭的第三大原因,占醫源性急性腎功能衰竭發病率的10%。盡管對其病理生理學機制進行了大量的研究,然而準確的機制依然未明,NO及PGE可能在其中起一定作用。Prasad等的研究發現,在注射L-NAME和消炎痛(抑制PGE合成)以及對比劑后R2*增加,提示髓質氧含量降低;注射碘酞葡胺后,髓質R2*出現立即短時的降低(這與短暫的髓質充血一致)及氧分壓升高,隨后一致性迅速恢復到基線水平。最近Hofmann等還在正常人觀察到在注射對比劑后20min腎髓質R2*增加,而皮質則未見R2*值的改變,提示注射對比劑后影響腎髓質氧含量,這些發現證實BOLDMRI可能用于檢測不同因素引起的腎髓質氧含量的變化。4boldmi主要用于腎髓質氧測量研究腎髓質缺氧最廣泛應用的方法是利用微電極測量組織的PaO2,需要直接將微電極插入腎內,因此具有很大的創傷性。其他技術,例如利用煙堿腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADPH)減少哌莫硝唑的組織學方法、免疫組織化學證實缺氧的內源性標記物,如乏氧誘導因子(HIF-a)以及電子順磁性共振(EPR)等也用于繪制缺氧區域。但這些技術均為有創性技術,還沒有一種研究目前可以用于人類。BOLDMRI為無創性技術,操作與解釋相對比較簡單,提供了解剖及時間細節,無需注射外源性對比劑,可以在完整動物進行連續的縱向研究。快速可重復的采集圖像可以對組織氧供應(血流)及消耗的凈改變進行動態評價。如上所述,BO