第三十八章抗菌藥物概論

Chapter38GeneralConsiderationsofAntimicrobialagents

南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

雷林生

幾個(gè)概念

抗微生物藥（antimicrobialdrugs）主要有抗細(xì)菌藥物（antibacterialdrugs）,抗真菌藥(antifungaldrugs)和抗病毒藥（antiviraldrugs）治療病原微生物感染抑制和/或殺滅病原微生物對人體細(xì)胞沒有損害(或損害較輕)

對所有病原體(包括微生物、寄生蟲，甚至腫瘤細(xì)胞)所致疾病的化學(xué)藥物治療.20世紀(jì)初由德國科學(xué)家保羅?埃里希

(PaulEhrlich,thefounderofchemotherapy)提出.幾個(gè)概念化學(xué)治療(chemotherapy)

ThetermHEMOTHERAPYwascoinedbyPaulEhrlich,aGermanphysicianandscientist.Hislaboratorydiscoveredarsphenamine

胂凡納明(Salvarsan),thefirsteffectivemedicinaltreatmentforsyphilis,therebyinitiatingandalsonamingtheconceptofchemotherapy.DrugHost(patient)InfectiouspathogenHostdefensesinfectionAntimicrobialeffectsPharmacokineticsFig.40-1therelationshipofHost-Drug-PathogeninchemotherapyresistanceChemotherapyandtoxicity第一節(jié)常用術(shù)語

抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥物的抗菌范圍廣譜抗菌藥對多種病原微生物有效的抗菌藥窄譜抗菌藥僅對一種細(xì)菌或少數(shù)幾種細(xì)菌有抗菌作用的抗菌藥化療指數(shù)

（chemotherapeuticindexCI）評價(jià)化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)化療指數(shù):LD50/ED50或LD5/ED95化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小常用術(shù)語抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

抑制細(xì)菌生長繁殖而無殺滅細(xì)菌的作用殺菌藥（bactericidaldrugs）

不但具有抑制細(xì)菌生長、繁殖的作用而且具有殺滅細(xì)菌的作用常用術(shù)語最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

在體外培養(yǎng)細(xì)菌18~24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度常用術(shù)語抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）細(xì)菌與抗生素短暫接觸以后，當(dāng)抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng).常用術(shù)語第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制

干擾病原體的生化代謝影響其結(jié)構(gòu)和功能失去正常生長繁殖的能力抑制或殺滅病原體抗菌藥的作用機(jī)制類型

(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成（二）改變胞漿膜的通透性

（三）抑制蛋白質(zhì)的合成（四）影響核酸代謝

(五)影響葉酸代謝

(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成Gram-positivebacteria(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成Gram-negativebacteria(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成革蘭陰性菌細(xì)胞壁比較薄，多糖肽僅占1%~10%，類脂質(zhì)較多，占60%以上。菌體內(nèi)滲透壓低。革蘭陰性菌細(xì)胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽層的外側(cè)，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護(hù)屏障細(xì)菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)：位于細(xì)胞漿膜之外，人體細(xì)胞無維持細(xì)菌細(xì)胞外形完整的堅(jiān)韌結(jié)構(gòu)，主要成分為肽聚糖peptidoglycan

又稱粘肽mucopeptide

或多糖肽glycopeptide。革蘭陽性菌細(xì)胞壁堅(jiān)厚，多糖肽含量大約50%~80%，菌體內(nèi)滲透壓高革蘭陰性菌細(xì)胞壁比較薄，多糖肽僅占1%~10%，類脂質(zhì)較多，占60%以上。菌體內(nèi)滲透壓低。(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮作用作用機(jī)制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了多糖肽的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹、變形、破裂而死亡(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成（二）增加胞漿膜的通透性多肽類抗生素(多粘菌素E)，含有多個(gè)陽離子極性基團(tuán)和一個(gè)脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損.抗真菌藥制霉菌素，兩性霉素B選擇性與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性增加，細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細(xì)胞死亡.（三）抑制蛋白質(zhì)的合成細(xì)菌核糖體的沉降系數(shù)與人體細(xì)胞的核糖體的沉降系數(shù)不同細(xì)菌：70S，可解離為50S亞基和30S兩個(gè)亞基人體：80S，可解離為60S和40S兩個(gè)亞基人體細(xì)胞的核糖體與細(xì)菌核糖體的生理、生化功能不同抗菌藥物能選擇性影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細(xì)胞的功能藥物分別作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。MechanismsMechanismsMechanisms抑制蛋白質(zhì)的合成起始：氨基糖苷類阻止30S亞基和50S亞基結(jié)合成始動(dòng)復(fù)合物。肽鏈延伸：四環(huán)素類與核糖體30S亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA在30S亞基A位的結(jié)合，阻礙肽鏈形成。終止：氨基糖苷類阻止終止因子與A位結(jié)合，肽鏈不能從核糖體釋放出來。（四）影響核酸代謝利福平特異性地抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成。喹諾酮類抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制細(xì)菌的DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄。抗病毒藥物阿糖腺苷、更昔洛韋(核酸類似物)等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復(fù)制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。(五)影響葉酸代謝細(xì)菌不能利用環(huán)境中的葉酸，必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸磺胺類和甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細(xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝，導(dǎo)致細(xì)菌生長繁殖不能進(jìn)行抗結(jié)核藥對氨基水楊酸競爭二氫葉酸合成酶，抑制結(jié)核桿菌的生長繁殖

第三節(jié)細(xì)菌耐藥性

細(xì)菌耐藥性(bacterialresistance)又稱抗藥性,是細(xì)菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象.（一）耐藥性的種類固有耐藥（intrinsicresistance）天然耐藥性獲得性耐藥（acquiredresistance）細(xì)菌與抗生素接觸后，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。細(xì)菌固有耐藥性特點(diǎn)：由細(xì)菌染色體基因決定代代相傳不會(huì)改變細(xì)菌獲得性耐藥特點(diǎn)：不再接觸抗生素可消失可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。（二）耐藥的機(jī)制

1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶2.抗菌藥物作用靶位改變3.降低細(xì)菌外膜通透性4.影響主動(dòng)流出系統(tǒng)1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）：由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開而使該抗生素喪失抗菌作用氨基糖苷類抗生素鈍化酶：細(xì)菌在接觸氨基糖苷類抗生素后產(chǎn)生.

乙酰化酶（acetylase,AAC）

腺苷化酶（adenylase,AAD）

核苷化酶（nucleotidylase,ANT）

磷酸化酶（phosphorylase,APH）產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶其他酶類：

氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（chloramphenicol

acetyltransferase,CAT）滅活氯霉素；

酯酶（esterase）滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；

核苷轉(zhuǎn)移酶（nucleotidyltransferase）金黃色葡萄球菌產(chǎn)生,滅活林可霉素.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶2.抗菌藥物作用靶位改變

抗生素結(jié)合靶蛋白的改變肺炎鏈球菌抗青霉素類細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的靶蛋白

抗甲氧西林金黃色葡萄球菌多一個(gè)PBP-2α靶蛋白數(shù)量的增加

腸球菌抗β-內(nèi)酰胺類(既產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶又增加PBP)3.改變細(xì)菌外膜通透性

細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性正常通道蛋白:OmpF,OmpC

突變:OmpF合成障礙

β-內(nèi)酰胺類,喹諾酮類進(jìn)入菌體減少.Omp:Outermembraneprotein4.影響主動(dòng)流出系統(tǒng)

（過度表達(dá)主動(dòng)流出系統(tǒng)蛋白）

某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動(dòng)流出（外排）系統(tǒng)(activeeffluxsystem)流出系統(tǒng)由三個(gè)蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartiteeffluxsystem）

Fig40-4Antibioticseffluxpumpsofgramnegativebacteria.

Multidrugeffluxpumpstraverseboththeinnerandoutermembranesofgramnegativebacteria.Thepumpsarecomposedofaminimumofthreeproteins,andareenergizedbytheprotonforce.Increasedexpressionofthesepumpsisanimportantcauseofantibioticsresistance主動(dòng)流出系統(tǒng)對抗菌藥物具有選擇性外排能力。大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生多重耐藥。影響主動(dòng)流出系統(tǒng)（四）耐藥基因的(獲得)轉(zhuǎn)移方式突變（mutation）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）

轉(zhuǎn)化（transformation）接合（conjugation）突變（mutation）編碼蛋白質(zhì)的基因突變(結(jié)合蛋白,轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)改變)調(diào)節(jié)基因或啟動(dòng)子突變

(從而改變靶位，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)量)轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成噬菌體的蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有耐藥基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥，并將此特點(diǎn)傳遞給后代轉(zhuǎn)化（transformation）

細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA摻進(jìn)細(xì)菌。耐青霉素的肺炎鏈球菌產(chǎn)生新的親和力低的PBPs

。其基因中含有一段外來的DNA。

接合（conjugation）細(xì)胞間通過性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞.傳遞的遺傳物質(zhì)為質(zhì)粒.

耐藥決定質(zhì)粒+耐藥轉(zhuǎn)移因子→R因子編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴(kuò)散的極其重要的機(jī)制之一.接合第四節(jié)抗菌藥物合理應(yīng)用原則目的:延緩或減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生提高療效減輕或減少不良反應(yīng)減少浪費(fèi)一.盡早確定病原體經(jīng)驗(yàn)判斷藥敏實(shí)驗(yàn)二.按適應(yīng)證選藥根據(jù)病原體根據(jù)病發(fā)部位病原體:

金葡菌(不產(chǎn)酶)致病:

癤癰，呼吸道感染、敗血癥、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等首選藥:

青霉素備選藥:大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素)、克林霉素、第一代頭孢菌素病原體:溶血性鏈球菌致病:蜂窩織炎、丹毒、扁桃體炎、猩紅熱。敗血癥、呼吸道感染首選藥:青霉素備選藥:大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ+TMP，克林霉素病原體:淋球菌致病:淋病,心內(nèi)膜炎等首選藥:青霉素(不產(chǎn)酶),

氧氟沙星、依諾沙星(產(chǎn)酶)備選藥:氯霉素．氨芐西林．大環(huán)內(nèi)酯類，氨基糖苷類，第二、三代頭孢菌素，第三代喹諾酮類病原體:大腸桿菌致病:敗血癥，泌尿道感染、膽囊炎、急性腸炎首選藥:慶大霉素備選藥:第三代頭孢菌素，其它氨基糖苷類、依諾沙星，氧氟沙星三.抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用①芐