第8章妊娠及哺乳期婦女臨床用藥2023/11/21提要妊娠期婦女的用藥母體藥動學特點、胎盤轉運及代謝、胎兒藥動學妊娠期合理用藥哺乳期婦女的用藥藥物經母乳的轉運、哺乳期婦女用藥2023/11/22妊娠期婦女的用藥據報道在孕婦中：醫師處方用藥——82%

自行購藥服用——65%

至少用過1種以上的藥物——92%

用過10種以上的藥物——4%2023/11/23母體藥動學——吸收

Tmax，Cmax

胃酸減少，胃排空延遲；腸蠕動減慢、減弱；妊娠早期嘔吐2023/11/24血容量增加35%~50%體液總量平均增加約8000ml血漿白蛋白減少，內分泌激素增多母體藥動學——分布游離藥物，Vd

，藥效2023/11/25增加肝血流孕激素增加母體藥動學——生物轉化增加藥物代謝增加主要經代謝消除的藥物清除率繼續用藥藥理作用減少；要求增加劑量2023/11/26增加腎血流、腎小球濾過率母體藥動學——排泄增加藥物清除率對由腎清除的藥物藥理作用減弱，要求增加劑量2023/11/27胎盤的藥物轉運與代謝胎盤（羊膜、葉狀絨毛膜和底蛻膜）胎兒與一般生物膜相似被動擴散膜孔濾過易化擴散主動轉運胞飲作用藥物的脂溶性、分子質量、離子化程度、與蛋白結合力和結合率，胎盤的結構、功能狀態和血流量等。胎盤也具有一定的代謝功能2023/11/28胎兒的藥物動力學特點吸收羊水腸道循環首過效應分布消除肝、腦肝、腎2023/11/29妊娠婦女的合理用藥

孕婦胎兒胎盤妊娠婦女藥動學胎兒藥動學致畸作用藥物體外2023/11/210藥物致畸胎作用偶然發現促進了藥物的致畸胎研究：在妊娠期間，對骨盆X線照射能致畸形嬰；1940年在澳大利亞，隨著輕癥病毒性風疹流行，生出大量瞎和聾的嬰兒；1960~1962年應用反應停作為鎮靜劑及止吐劑，在人群中大規模地產生畸形胎兒。以漢堡大學兒科為例：1949~1959年，未見1例短肢畸形；1959年，1例；1960年，3例；1961年，154例2023/11/211藥物致畸必須具備的條件(伊藤1973年）

1.所產生的畸形是少見的、奇特的；

2.母體用藥時間與胎兒器官畸形的時間相吻合；

3.胎兒畸形與母體所患某些疾病之間的關系可能性極小；

4.文獻有同樣資料報道；

5.動物實驗證實藥物與胎兒畸形有關。2023/11/212FDA關于藥物對胎兒危險度的分類類別臨床對照觀察動物致畸試驗舉例A未見胎兒損害未見胎仔損害維生素CB

缺乏資料未見胎仔損害青霉素B未能證實胎損對胎仔有損害磺胺C缺乏資料對胎仔有損害利福平C

缺乏資料缺乏資料喹諾酮類D有損害報道－乙胺嘧啶X已證實有胎兒損害－ 四環素2023/11/213藥物作用與胎兒發育階段的關系胚囊期(受精后2周內)此期受精卵分裂，胚泡形成，并形成內外二胚層，此時藥物對胚囊是“全”或“無”的影響。“全”是指有害藥物損傷整個胚囊或部分胚囊細胞，致使胚囊死亡，并被母體吸收或流產；“無”指有害藥物并未損害胚囊或雖然損害部分胚囊細胞，但由于此期的未分化胚囊細胞在功能上具有潛在的多向性，可以補償或修復少量被損傷的細胞，并不留下遠期后果。此期是有害藥物并不引起畸形發生，故稱為不易感期。2023/11/214藥物作用與胎兒發育階段的關系胚胎期(受精后第3～8周)此期為細胞和組織分化期。三個胚層高度分化形成各器官原基時。此期由于胚胎細胞已失去多向性，開始定向發育，因而不易通過細胞分化的代償來修復，一旦受到有害藥物的作用，極易發生形態上的異常，導致畸形發生，故稱為致畸高度易感期。2023/11/215藥物作用與胎兒發育階段的關系胎兒期(受精后第9～38周)此期大多數器官分化已基本完成，胎兒生長和發育迅速,各主要器官功能進一步完善,藥物一般不再導致畸形，但少數器官如中樞神經系統、生殖器官因分化尚未完成，故仍有可能出現形態上的異常。主要導致生理功能缺陷及發育遲緩、出生低體重或生后行為發育異常等，并且某些障礙可能直至青春期才會表現出來。此期稱為敏感期。2023/11/216肯定有致畸作用的藥物

2023/11/217可能有致畸作用的藥物2023/11/218孕婦用藥原則

對可用可不用的藥物一律不用，包括對不斷涌向市場的新藥在未弄清楚其是否有致畸作用前，孕婦不應隨便使用，尤其是妊娠前12周之內更要慎重。必須用藥時：應在同類藥物中盡可能選擇毒性小或不易通過胎盤的藥物，其用藥劑量亦應盡可能減少；要使用肯定對胎兒有危害的藥物，則應終止妊娠。單藥有效的避免聯合用藥。早孕期間避免使用C類、D類藥物。孕婦用藥后應當密切觀察胎兒在宮內的發育情況，有問題時，以便及時采取措施。2023/11/219妊娠期常用藥物抗菌藥

青霉素類、氨基苷類、四環素、磺胺類強心苷類和抗心律失常藥大多數是安全的，如地高辛、利多卡因抗高血壓藥普萘洛爾較安全，但哌唑嗪缺乏資料避免應用抗驚厥藥水合氯醛較安全，硫酸鎂應掌握劑量并進行監測平喘藥氨茶堿屬C類，特布他林屬B類，腎上腺皮質激素應及時停藥降血糖藥胰島素止吐藥

應選用B類藥，如哌嗪類衍生物美可洛嗪、賽克利嗪維生素A、D、E

不宜過多，防止過量2023/11/220妊娠期常用藥物—抗感染藥物抗生素抗真菌藥抗寄生蟲病藥抗病毒藥

2023/11/221大部分的抗生素屬于A類或B類，對胚胎、胎兒的危害小，可安全應用。鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經有損害；氯霉素可導致“灰嬰綜合征”；四環素可致乳牙色素沉著和骨骼發育遲緩；呋喃妥因可能導致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應用。妊娠期常用藥物—抗生素2023/11/222應用克霉唑、制霉菌素未見對胎兒有影響。灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，如孕婦確有應用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機率。妊娠期常用藥物—抗真菌藥2023/11/223滴蟲性陰道炎應用替硝唑、甲硝唑有爭議。甲硝唑在動物有致畸作用，但臨床未得到證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用。抗瘧原蟲的奎寧致畸作用較肯定應禁用；氯喹的安全性相對較大，在瘧疾高發區使用，利大于弊。

妊娠期常用藥物—抗寄生蟲病藥2023/11/224妊娠期常用藥物—強心和抗心律失常藥

大多數對胎兒是安全的。常用的洋地黃制劑，能迅速經胎盤進入胎兒體內，尚未見有對胎兒不良影響的報道。近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內心動過速、心律失常，并取得療效。2023/11/225妊娠期常用藥物—抗高血壓藥普萘洛爾治療妊娠期心動過速，迄今無致畸的報道；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂定等列為C類藥，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也屬C類藥物；不含巰基的血管緊張素轉換酶抑制藥如螺普利既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時孕期可慎用。2023/11/226妊娠期常用藥物—抗驚厥藥

常用的水合氯醛，未發現不良作用；適量應用硫酸鎂治療妊高癥；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用要權衡利弊：一方面實驗室及臨床資料均證明，長期用藥可致畸，分娩過程應用對新生兒有不同程度的抑制作用；另一方面應用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。2023/11/227妊娠期常用藥物—平喘藥

氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應注意劑量和用藥時間，屬C類藥；近年應用β擬交感藥如特布他林，療效較滿意，對胎兒相對安全，屬B類藥。當急性發作哮喘時，可皮下注射腎上腺素，但要及時停藥，不可長期應用。2023/11/228妊娠期常用藥物—降血糖藥

胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時，甲苯磺丁脲有致畸作用的報道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。2023/11/229妊娠期常用藥物—止吐藥

早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶而短期應用危害不大，但要選擇用藥；D類藥禁用，C類藥應慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。2023/11/230

妊娠期常用藥物—腎上腺皮質激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。2023/11/231妊娠期常用藥物—性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起男嬰女性化，女嬰男性化；孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發生。習慣性流產確定是孕酮不足引起者，應用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長時間使用。2023/11/232哺乳期婦女臨床用藥-藥物母乳排泄母體血漿穩態藥物濃度：

劑量、途徑、生物利用度、消除等

游離型藥物濃度梯度：pH或蛋白結合率發生改變，會影響藥物游離型的濃度，從而影響血漿到乳汁的轉運；

藥物分子大小：分子越小越易轉運;

血漿與乳汁中的pH：正常乳汁pH值約為7.08(<母體血