抑郁癥的發病機制及防治

抑郁是一種常見的精神情感障礙。臨床表現包括意志障礙、思維障礙、低意識癥狀和失眠、頭暈、頭痛、心悸、胸悶、腹部和胃痛等身體癥狀，嚴重危及人類身心健康。抑郁癥病機復雜,化學藥物治療抑郁癥存在靶點單一、不良反應明顯等問題。近年來,應用中藥治療抑郁癥日益廣泛,并取得顯著療效。已有的數據表明,柴胡類方劑約占抗抑郁用藥的1/3,顯示了柴胡抗抑郁的重要性。同時,柴胡抗抑郁的機制研究也發展迅速,從復方及其拆方、單味藥到有效成分的實驗報道明顯增多,研究熱點也從早期的單胺類神經遞質擴展到神經元形態、活性及其信號通路等方面,為臨床用藥提供了更多科學依據。1疏肝解郁養肝以養肝活用中藥柴胡是傘形科植物柴胡和狹葉柴胡的干燥根,味苦、辛,微寒,具有解表降溫、疏肝解郁、升陽舉氣的功效。《神農本草經》記載:“柴胡主寒熱,寒熱者少陽外感之邪也。又謂其主心腹腸胃中結氣,飲食積聚,誠以五行之理,木能疏土,為柴胡善達少陽之木氣,則少陽之氣自能疏通胃土之郁,而其結氣飲食積聚自消化也。”這既是柴胡基本功效的闡述,也是應用柴胡疏肝解郁的理論依據。抑郁癥屬于中醫“郁證”范疇,歸于情志病證。中醫理論認為“肝主疏泄調暢情志”,肝疏泄失常導致的肝郁氣滯是抑郁癥的重要病機。疏肝解郁是柴胡的基本功效。因此,柴胡是抗抑郁的要藥,也是疏肝解郁類方的君藥。2復方抗抑郁作用機制目前,柴胡抗抑郁的藥理作用研究主要以臨床常用的柴胡類復方(柴胡舒肝散、逍遙散、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡桂枝湯、小柴胡湯等)為研究對象,并逐漸細化到柴胡提取物和有效組分柴胡皂苷,其抗抑郁作用機制包括以下三大方面。2.1腦中樞神經功能機制鑒于腦中樞在抑郁癥發病和治療中的重要地位,柴胡抗抑郁的藥理研究仍集中在該領域的多個方向。2.1.1治療抑郁癥的藥物腦內單胺類神經遞質5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)的水平在抑郁癥發生、發展中至關重要,其代謝失常是抑郁癥發病機制的首要學說。目前,治療抑郁癥的一線化學藥物氟西汀、地西帕明分別為5-HT和NE再攝取抑制劑。賈廣成等通過體內篩選實驗發現,逍遙散、丹梔逍遙散和柴胡疏肝散復方均具有良好的抗抑郁效果,逍遙散效果最佳,與其兩種分離組分均可明顯抑制大鼠腦突觸體再攝取單胺類神經遞質有關。蘭金鑫運用高效液相色譜法證實,加味四逆散可顯著升高抑郁模型大鼠全腦的5-HT、DA、NE水平。蘇光悅等的高效液相結合電化學檢測結果顯示,小柴胡湯可顯著增加抑郁模型小鼠紋狀體DA的水平、降低皮質5-HT與其代謝產物的比值。也有實驗證實,柴胡皂苷A可使抑郁型大鼠腦中的高香草酸、NE、DA及5-HT的水平升高;柴胡皂苷可有效抑制海馬區膽堿乙酰轉移酶蛋白的表達、降低乙酰膽堿酯酶活性,從而影響神經遞質乙酰膽堿代謝。這些結果有利于對柴胡抗抑郁的物質基礎及相關機制進行更深入的了解。2.1.2抗抑郁作用機制作為邊緣系統的重要組成部分,海馬在學習、記憶、認知、情緒調控等多個生命活動中發揮關鍵作用。近年來,越來越多的研究證實,海馬細胞形態和活性異常是抑郁癥的病機之一,從而成為柴胡抗抑郁藥理研究的熱點。電鏡和流式細胞檢測證實,柴胡舒肝散可有效糾正抑郁模型大鼠海馬CA3區神經元的早期凋亡。陸潔等發現,柴胡加龍骨牡蠣湯可明顯改善抑郁模型大鼠海馬CA1區錐體神經元的數量減少、間隙增大、排列不齊和CA1/CA3/DG區星形膠質細胞減少的現象;體外實驗進一步證實,該方藥可抵抗皮質酮誘導的海馬神經元損傷,增加細胞存活數量。加味四逆散可顯著降低慢性輕度不可預見性應激抑郁模型大鼠海馬的神經元凋亡率。此外,柴胡皂苷可有效減少抑郁模型大鼠海馬CA3區的神經細胞凋亡。以上研究說明,保護海馬神經元的形態和活性正常是柴胡類復方抗抑郁的機制之一。柴胡舒肝散能減少腦卒中后抑郁癥模型大鼠海馬神經元內促凋亡基因Bcl-xs的表達,增加抗凋亡基因Bcl-xL的表達,為柴胡保護海馬神經元的作用機制研究提供有力線索。2.1.3應用腦帶通性小體interk-1/2和mek-creb信號轉導通路異常影響青少年抑郁癥患者的抗抑郁作用腦源性神經營養因子(brainderivedneurophicfactor,BDNF)是成年哺乳動物神經系統中廣泛分布的神經營養因子,在海馬和皮質中水平最高,通過與酪氨酸激酶受體B(tyrosinekinasereceptorB,TrkB)特異性結合,激活絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)-cAMP反應元件結合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)通路,介導一系列生物學效應,調控神經元的生長、分化和凋亡等過程。已有的動物模型和臨床研究都表明,腦中樞BDNF的水平及其信號通路異常在抑郁癥發病中起重要作用,因此也成為柴胡類抗抑郁研究的切入點。鄧穎等證實,柴胡疏肝散全方具有明顯的抗抑郁作用,可能通過提高海馬、杏仁核及額葉皮質部位BDNF及TrkB的表達來改善抑郁癥狀,效果類似于氟西汀;單純的疏肝解郁或活血柔肝拆方則不及全方的作用;全方可顯著地促進海馬組織MAPK家族細胞外信號調節激酶1/2(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK1/2)mRNA的表達,疏肝解郁拆方也具有類似作用,但不及全方,活血柔肝拆方則無該作用。賈紅梅等發現,柴胡疏肝散可顯著上調抑郁大鼠模型海馬BDNF、ERK1/2、磷酸化ERK1的表達水平,認為該藥臨床的抗抑郁效應可能與其神經營養作用相關;同時,調節MAPK/ERK激酶(MAPK/ERKkinase,MEK)-ERK-CREB信號轉導通路可能是其抗抑郁效應神經生物學機制的重要組成部分之一。葛鑫宇等發現,柴胡桂枝湯加味可明顯升高大鼠海馬區神經生長因子及BDNF的水平,證實該復方具有抗抑郁作用,對海馬區神經生長因子及BDNF的調節是其療效機制之一。戈宏焱等證實,中、高劑量的柴胡皂苷可有效增加抑郁大鼠海馬BDNF的表達,發揮抗抑郁作用。2.1.4對海馬組織病理模型的影響代謝組織學是近年來新興的系統生物學研究方法,旨在對生物體內的代謝物進行定量分析,以明確其與生理病理變化的相對關系。賈紅梅等首次引入代謝組織學研究方法,發現柴胡疏肝散復方給藥組海馬組織中內源性產物代謝輪廓與病理模型組有顯著區分,而與正常組很接近;初步鑒定了16個代謝產物,分別與能量代謝、神經遞質的合成、色氨酸代謝、脂肪酸代謝等代謝途徑相關,對各組代謝輪廓的區分起重要作用。2.2復方對調節養老作用的影響臨床研究發現,柴胡加龍骨牡蠣湯能改善艾滋病抑郁癥患者的臨床癥狀,具有一定的抗抑郁作用,同時可明顯升高患者血清白細胞介素2的水平,提示對機體免疫功能有影響。動物實驗證實,經舒肝解郁飲(柴胡疏肝散加減方)治療后,抑郁模型大鼠外周血中腫瘤壞死因子α、白細胞介素2水平降低,說明舒肝解郁飲可通過調節免疫系統而發揮其抗抑郁作用。李書啟發現,柴胡疏肝散可清除過氧自由基,抑制脂質過氧化反應,緩解氧化應激損傷,提高機體抗氧化能力,其抗抑郁作用可能部分地源于其抗氧化活性;復方中柚皮苷及單體柚皮苷在大鼠體內代謝的差異表明,復方中單體利用度更高、不良反應小、療效更為持久,也說明了復方組方用藥的合理性。柴胡正醇提取部位和水提取部位均可提高抑郁模型大鼠的血清谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶及超氧化物歧化酶活性,降低血清丙二醛水平;其含藥血清對小鼠脾淋巴細胞有促進增殖的作用,說明以上兩種提取部位的抗抑郁作用可能與增強慢性應激抑郁大鼠的抗氧化功能有關,其含藥血清具有增強免疫功能的作用。柴胡皂苷A和D可通過抑制核因子κB信號通路發揮消炎和增強免疫功能作用;柴胡皂苷A也可通過抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶1的活性而減少腫瘤壞死因子α、白細胞介素6及白細胞介素1的產生。2.3對慢性應激的慢性應激模型大鼠血漿促從體皮質軸功能的影響已知下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能亢進可導致人和動物出現抑郁狀態。實驗證實,柴胡疏肝散可有效降低慢性應激抑郁模型大鼠血漿促腎上腺皮質激素釋放激素和促腎上腺皮質激素的水平,表明柴胡疏肝散可調節慢性應激引起的下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能亢進,具有抗抑郁作用。3抗抑郁藥理實驗結果柴胡抗抑郁的藥理研究仍以其復方類制劑為主要對象,反映出臨床用藥的實際情況。從多種柴胡類復方的抗抑郁機制來看,均涉及神經、內分泌和免疫系統,體現了作用靶點多而復雜的特點。柴胡復方全方、拆方的抗抑郁藥理實驗一方面進一步證明了柴胡在復方抗抑郁作用中的君藥地位,成為柴胡抗抑郁的有力證據;另一方面也揭