第八章主要組織相容性復合體

及其編碼分子

(Section8MajorHistocompatibilityComplex)MHC(majorhistocompatibilitycomplex)Definition:MHCisanextendedgeneticlocus,containingclosely-linkedgenes,encodingmajorhistocompatibilityantigenwhosephysiologicfunctionisthepresentationofpeptideantigenstoTcellsandplaysacentralroleinthegenerationofadaptiveimmuneresponse.InhumanstheMHCisreferredtoastheHLA(humanleukocyteantigen)complex.主要組織相容性復合體，是存在于染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產物稱為主要組織相容性抗原，參與抗原的呈遞，在啟動適應性免疫應答中起重要作用。MHC（majorhistocompatibilitycomplex）HLA（humanleukocyteantigen）人的MHC稱為HLA基因或HLA基因復合體，其編碼產物稱為HLA分子或HLA抗原。第一節MHC結構及其多基因特性

(Chapter1StructureandPolygenismofMHC)

是指MHC由多個緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產物具有相同或相似的功能。多基因性分類經典的MHCⅠ、Ⅱ類基因免疫功能相關基因一、經典的MHCⅠ類基因和Ⅱ類基因產物具有抗原提呈功能顯示極為豐富的多態性參與調控適應性免疫應答HLAComplex

Localization:ontheshortarmofchromosome6.ClassicalclassⅠgenes:includeHLA-B,C,Aloci,

encodeαchainofHLAclassⅠmolecules;ClassicalclassⅡgenes:includeHLA-DP,DQ,DRregions,encodeαchainandβchainofHLA

classⅡmolecules;HLA基因復合體

HLA基因復合體位于人第6號染色體短臂。經典的HLAⅠ類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位，其產物是HLAⅠ類分子。經典的HLAⅡ類基因在復合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區組成，其產物是

HLAⅡ類分子。二、Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達產物-HLA分子StructureofHLAMoleculesclassⅠHLAmoleculesconsistofa

αchain(encodedbyHLA-A,B,Conchromosome6)andaβ2m(β2

microglobulin)chain(encodedbyageneonchromosome15).classⅡHLAmoleculesconsistofa

αchainandaβchain(bothencodedbyHLA-DP,DQ,DRonchromosome6).StructuralRegionsofHLAclassⅠmoleculespeptide-bindingregion：α1andα2domains；bindendogenousantigenicpeptides；theendisclosedanditcanbindpeptidesof8-10aminoacids；Ig-likeregion：α3domainandβ2m；α3domainisCD8-bindingsite；β2mstabilizestheclassⅠmoleculesandfacilitatesitsexpressiononcellmembranes；transmembraneregion：anchorsHLAclassⅠmoleculesonmembrane；cytoplasmicregion：transferssignal.StructuralRegionsofHLAclassⅡmoleculespeptide-bindingregion：α1andβ1domains；bindexogenousantigenicpeptides；theendismoreopenanditcanbindpeptidesof13-17aminoacids；Ig-likeregion：α2domainandβ2domain；β2domainisCD4-bindingsite；transmembraneregion：anchorsHLAclassⅡmoleculesonmembrane；cytoplasmicregion：transferssignal.DistributionofHLAClassⅠandClassⅡMoleculesHLAclassⅠmolecules:expressedonthesurfaceofallnucleatedcells;HLAclassⅡmolecules:expressedonthesurfaceofAPCs(antigenpresentingcells)andactivatedTcells.HLAClassⅠmoleculesclassⅡmoleculesgenesHLA-B,C,AHLA-DP,DQ,DRstructureα,β2m

α,βpeptide-bindingregionα1+α2(closed)α1+β1(open)distributionallnucleatedcellsAPCs,activatedTcellscharacteristicofexpressioncodominancecodominancemajorfunctionpresenttheendogenousantigenicpeptidestoCD8+TcellspresenttheexogenousantigenicpeptidestoCD4+TcellsComparisonofHLAClassⅠandClassⅡMolecules

HLA抗原類別分子結構肽結合結構域表達特點組織分布

功能Ⅰ類（B、C、A）α、β2mα1＋α2（封閉型）共顯性所有有核細胞表面識別和提呈內源性抗原肽，與輔助受體CD8結合，對CTL的識別起限制作用。Ⅱ類（DP、DQ、DR）

α、βα1＋β1（開放型）共顯性APC、活化的T細胞識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結合，對Th的識別起限制作用。HLAⅠ類和Ⅱ類抗原的結構、組織分布和功能特點三、免疫功能相關基因不參與抗原提呈不顯示或僅顯示有限的多態性在固有免疫和免疫調節中發揮作用（一）血清補體成分編碼基因屬經典的HLAⅢ類基因，表達的產物為C4B、C4A、Bf和C2等補體組分。（二）抗原加工提呈相關基因HLA-DM基因：包括DMA和DMB座位，編碼產物HLA-DM分子，參與APC對外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進入MHCⅡ類分子的抗原結合槽。HLA-DO基因：包括DOA和DOB座位，編碼產物HLA-DO分子，是DM功能的負向調節蛋白。蛋白酶體β亞單位（proteasomesubunitbeta

type，PSMB）基因：包括PSMB8和PSMB9，編碼胞質中蛋白酶體β亞單位成分，蛋白酶體在APC中參與對內源性抗原的酶解。抗原加工相關轉運物（transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP）基因：編碼產物TAP，由TAP1和TAP2兩個座位基因編碼，TAP參與對內源性抗原肽的轉運，使其從胞質溶膠進入內質網腔與MHCⅠ類分子結合。TAP相關蛋白基因：編碼TAP相關蛋白（TAP-associatedprotein，tapasin），參與MHCⅠ類分子在內質網中的裝配和內源性抗原的加工提呈。（三）非經典Ⅰ類基因（HLAⅠb）HLA-E：編碼的HLA-E分子可表達于各種組織細胞，在羊膜和滋養層細胞表面高表達，是NK細胞表面C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的配體，其與抑制性受體結合的親和力明顯高于和激活性受體結合的親和力，造成生理條件下，NK細胞處于抑制狀態，在病毒逃避免疫監視和母胎耐受形成中可能起重要的作用。HLA-G：編碼的HLA-G分子主要分布于母胎界面絨毛外滋養層細胞，受體屬于殺傷細胞免疫球蛋白樣受體家族中成員，在母胎耐受中發揮功能。（四）炎癥相關基因腫瘤壞死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三個座位，產物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應答。轉錄調節基因或類轉錄因子基因家族：包括類I-κB基因，參與調節轉錄因子NF-κB的活性。MHCⅠ類相關基因（MIC）家族：包括MICA和MICB基因，產物MIC是NK細胞激活性受體NKG2D的配體。熱休克蛋白基因家族：包括HSP70基因，其產物參與炎癥和應激反應，并作為分子伴侶在內源性抗原的加工提呈中發揮作用。第二節MHC的多態性

(Chapter2PolymorphismofMHC)一、多態性的基本概念多態性(polymorphism)指一個基因座位上存在多個等位基因；MHC的多態性指群體中不同個體在等位基因擁有狀態上存在差別；HLA是人體多態性最豐富的基因系統；多態性的群體效應是賦予物種極