一、SLE的病因及發病機制系統性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)是一種復雜的異質性本身免疫病，以出現多個本身抗體為特性，能夠累及多個系統。SLE的發病機制中有多個因素的參加，其機制可能與患者體內致病性本身抗體、免疫復合物及Ｔ細胞和自然殺傷（NaturalKiller，ＮＫ）細胞功效失調有關。其具體的病因和發病機制迄今未明。有研究認為，SLE是在遺傳因素造成的遺傳易感性的基礎上，在病毒感染或激素環境等促發因素的作用下，機體的免疫系統發生功效紊亂造成本身耐受喪失而引發的。1、遺傳因素SLE的易感性與遺傳因素有關，Deapen等對患有SLE的雙胞胎進行的流行病學研究表明，單卵雙胞胎的同病率可達25％，而雙卵雙胞胎的同病率僅為2％。近來，人們使用基因組篩查來定位與狼瘡易感性有關的基因，幾乎每條染色體都被檢測過，檢測成果發現，許多基因都與SLE的發病有關，其中Johanneson等僅在1號染色體上就檢測到了6個優勢對數評分(Logscore)超出1.5的連鎖區域。但是許多有關基因與SLE的有關性的研究成果并不一致，如血管緊張素轉化酶基因，某些重要組織相容性復合體基因等，這種不一致的成果可能是由于不同人群中檔位基因頻率的不同而造成的。免疫因素SLE患者血清中出現的大量本身抗體闡明了本身反映性B細胞的存在和活化，B細胞的活化和存活有賴于T細胞的調節，本身反映性B細胞的增殖與T細胞克制功效的異常有關。CD4+CD25+調節性T細胞是含有免疫克制作用的T細胞亞群，在自然條件先處在無能狀態，可通過直接接觸或分泌IL-10、TGF-B等的方式發揮負向調節作用，克制其它CD4+和CD8+T細胞的功效以及B細胞的抗體合成，它的克制作用不含有抗原特異性，且與其細胞表面的細胞毒性T淋巴細胞有關抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA4)和糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoidinducedtumornecrosisfactorreceptor,GITR)家族有關基因(familyrelatedgene)的體現親密有關。CD4+CD25+調節性T細胞的免疫克制活性和細胞數量決定了CD4+CD25+調節性T細胞介導的克制反映水平。SLE患者的CD4+CD25+調節性T細胞功效異常，Crispin等研究發現，活動性SLE患者體內CD4+CD25+調節性T細胞的數目較健康對照和非活動性SLE患者明顯下降，CD4+CD25+調節性T細胞數目減少，免疫克制能力下降，使得其對過分活化的本身反映性B細胞的克制能力削弱。抗雙鏈DNA抗體是SLE患者體內出現的特性性抗體之一，進一步研究發現，CD4+CD25+調節性T細胞能夠通過細胞間直接接觸的方式克制B細胞產生抗雙鏈DNA抗體。Lee等的研究數據表明，活動性SLE患者的CD4+CD25+調節性T細胞減少，且其減少的程度與疾病的活動性和患者血中抗雙鏈DNA抗體的水平呈負有關。述作用使得機體本身耐受被打破，本身反映性T、B細胞活化，本身抗體和含染色質成分的本身抗體本身抗原免疫復合物形成，這些反過來又能夠進一步誘導并維持DC成熟，形成惡性循壞，使疾病不停進展。3、性激素的作用SLE的發病體現出女性優勢，重要累及腦力和體力處在最佳狀態的育齡期女性，男女患病比為1：9，SLE的這種女性優勢體現的因素至今未明，或許與性激素的作用有關。3．1雌激素現在有關雌激素在狼瘡發病中的作用尚未有一致的結論，在實驗性SLE鼠，經抗雌激素抗體或雌激素受體拮抗劑他莫昔芬解決后其異常的細胞因子水平恢復正常，本身抗體IgG3亞型減少。但是，另有研究顯示懷孕SLE患者當隨著孕期延長狼瘡活動性增加時，體內血清雌二醇水平與年紀相匹配的對照組孕婦相比異常減少，非芳香化的男性激素并沒有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活動，雌激素受體拮抗劑他莫昔芬的使用也未改善疾病活動性反而加重。因此，雌激素在SLE中的作用終究是正向的還是負向的尚有待于進一步研究。3．2睪酮睪酮為雌二醇的前體物質，在男性與女性體內均可存在，普通作為免疫克制劑使用。在合并有克蘭費爾綜合征(患者性染色體組為XXY型，體現為小睪丸，精子缺少與不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高體長)的SLE患者在接受睪酮治療后，SLE的臨床癥狀得到緩和。4、環境因素光過敏是SLE患者的一種常見癥狀，紫外線照射可使得易感個體出現皮疹甚至全身性反映。某些患者對紫外線高度敏感，據報道有一例患者的皮膚狼瘡因暴露于影印機發射的紫外線中而惡化。Sonthelmer對紫外線誘發狼瘡的可能機制加以綜合后得出以下假設：抗Ro抗體與光過敏皮疹的發生有關，紫外線照射使得促炎細胞因子釋放增多以及角質細胞凋亡率增高，造成涉及Ro抗原在內的本身抗原暴露和后續的角質細胞的細胞毒反映，從而誘發SLE或使SLE癥狀加重。總而言之，SLE是一種由多個因素參加并互相作用而引發的復雜的本身免疫性疾病，對于SLE研究已獲得了極大的成績，我們對它的認識也越來越進一步。盡管SLE的病死率在過去十年里逐步減少，它仍然是一種嚴重威脅人類健康的疾病，對SLE病因學的進一步研究，將為SLE的治療提供更加好的靶點。其它因素研究提示細胞因子失衡、人ATG-5基因變異及循環Tfh細胞增加均與SLE發病有關，E2泛素結合酶UBE2L3可能是SLE治療的新靶點。二、系統性紅斑狼瘡的診療原則1、在以往的研究中,諸多研究對系統性紅斑狼瘡的臨床診療原則進行了總結。現在系統性紅斑狼瘡的診療原則為11條,即面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關節炎、神經系統異常、免疫學異常、血液學異常和抗核抗體異常。我國在對系統性紅斑狼瘡患者實施臨床診療時,使用這一分類原則的特異性和敏感性均較高,能夠達成96％左右。但仍需注意的是,使用這一原則在發病早期無法起到較好的診療效果。因此在,ACR會議上對系統性紅斑狼瘡的分類原則進行了修訂。在分類原則上,將其分為了急性或亞急性皮膚狼瘡體現、口腔或鼻咽部潰瘍、慢性皮膚狼瘡體現、炎性滑膜炎、非瘢痕性禿發、腎臟病變、漿膜炎、白細胞減少、溶血性貧血。通過這一辦法可在患者發病早期對其癥狀進行較好的觀察和分析,可對系統性紅斑狼瘡患者起到更加好的診療效果。2、對系統性紅斑狼瘡的免疫學原則在對系統性紅斑狼瘡患者實施免疫學診療室,其原則為6條。１.抗-dsDNA抗體滴度最少為實驗室原則。２.抗-Sm抗體呈現出陽性。３.ANA滴度高于實驗室原則。４.補體出現了減少。５.狼瘡抗凝物陽性/梅毒血清實驗假陽性/抗心磷脂抗體為正常水平的最少2倍。在確診條件方面,若患者在實施腎臟病理診療后確診為狼瘡性腎炎并且出現了抗dsDNA抗體或ANA抗體陽性,則能夠被確診為系統性紅斑狼瘡。另外若患者符合其中的4條診療原則，也可被確診為系統性紅斑狼瘡。免疫學診療原則的敏感性和特異性均較高，可達成90％以上，在臨床診療中能夠起到較好的診療效果。3、對系統性紅斑狼瘡患者的鑒別診療和判斷原則在鑒別診療方面,需要和類風濕性關節炎、精神病、特發性血小板減少性紫癜、原發性腎小球腎炎、藥品性狼瘡、皮炎等疾病進行鑒別診療。而在對患者實施病情判斷中，對病情嚴重性的診療需要按照患者受累器官的嚴重程度和部位等信息進行分析。若患者出現了腦部受累等癥狀，則表達其病變已經非常嚴重。若患者出現了腎臟類的病變,則表達其癥狀嚴重性高于僅出現了皮疹和發熱等不嚴重癥狀的患者。而若患者出現了其它并發癥，例如糖尿病、高血壓和感染等疾病，其癥狀顯示較為嚴重。臨床體現SLE好發于生育年紀女性，多見于15～45歲年紀段，女：男為7～9：1。在美國多地區的流行病學調查報告，SLE的患病率為14.6～122／10萬人；我國大樣本的一次性調查(>3萬人)顯示SLE的患病率為70／10萬人，婦女中則高達113／10萬人。SLE臨床體現復雜多樣。多數呈隱匿起病，開始僅累及1～2個系統，體現輕度的關節炎、皮疹、隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等，部分患者長久穩定在亞臨床狀態或輕型狼瘡，部分患者可由輕型忽然變為重癥狼瘡，更多的則由輕型逐步出現多系統損害；也有某些患者起病時就累及多個系統，甚至體現為狼瘡危象。SLE的自然病程多體現為病情的加重與緩和交替。1.1SLE常見臨床體現鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE特性性的變化；SLE的皮膚損害涉及光敏感、脫發、手足掌面和甲周紅斑、盤狀紅斑、結節性紅斑、脂膜炎、網狀青斑、雷諾現象等。SLE口或鼻黏膜潰瘍常見。對稱性多關節疼痛、腫脹，普通不引發骨質破壞。發熱、疲乏是SLE常見的全身癥狀。1.2SLE重要臟器累及的體現1.2.1狼瘡腎炎(LN)：50％一70％的SLE患者病程中會出現臨床腎臟受累，腎活檢顯示幾乎全部SLE都有腎臟病理學變化。LN對SLE預后影響甚大，腎功效衰竭是SLE的重要死亡因素之一。世界衛生組織(WHO)將LN病理分為6型：l型為正常或微小病變；Ⅱ型為系膜增殖性；Ⅲ型為局灶節段增殖性；1V型為彌漫增殖性；V型為膜性；Ⅵ型為腎小球硬化性。病理分型對于預計預后和指導治療有主動的意義，普通I型和Ⅱ型預后較好，Ⅳ型和Ⅵ型預后較差。腎臟病理還可提供LN活動性的指標，如腎小球細胞增殖性變化、纖維素樣DOI：10．3760／eraa．j．issn．1007—7480．．05．016壞死、核碎裂、細胞性新月體、透明栓子、金屬環、炎細胞浸潤，腎小管間質的炎癥等均提示LN活動；而腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮和問質纖維化則是LN慢性指標。1.2.2神經精神狼瘡：輕者僅有偏頭痛、性格變化、記憶力減退或輕度認知障礙；重者可體現為腦血管意外、昏迷、癲癇持續狀態等。在除外感染、藥品等繼發因素的狀況下，結合影像學、腦脊液、腦電圖等檢查可診療神經精神狼瘡。以彌漫性的高級皮層功效障礙為體現的神經精神狼瘡，多與抗神經元抗體、抗核糖體P蛋白(RibsomalP)抗體有關；有局灶性神經定位體征的神經精神狼瘡，又可進一步分為2種狀況：一種伴有抗磷脂抗體陽性；另一種常有全身血管炎體現和明顯病情活動，在治療上應有所側重。橫賈I生脊髓炎在SLE不多見，體現為下肢癱瘓或無力伴有病理征陽性。脊髓的磁共振檢查有助明確診療。1.2.3血液系統體現：貧m和(或)n細胞減少和(或)血小板減少常見。貧血可能為慢性病貧血或腎性貧血。短期內出現重度貧血常是本身免疫性溶血所致，多有網織紅細胞升高，Coomb’s實驗陽性。SLE可出現自細胞減少，但治療SLE的細胞毒藥品也常引發白細胞減少，需要鑒別。血小板減少與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細胞成熟障礙有關。部分患者在起病早期或疾病活動期伴有淋巴結腫大和(或)脾腫大。1.2.4心臟、肺部體現：SLE常出現心包炎，體現為心包積液，但心包填塞少見。可有心肌炎、心律失常，重癥SLE可伴有心功效不全，提示預后不良。SLE可出現疣狀心內膜炎(Libman—Sack心內膜炎)，現在臨床少見。可有冠狀動脈受累，體現為心絞痛和心電圖sT_T變化，甚至出現急性心肌梗死。除冠狀動脈炎可能參加了發病外，長久使用糖皮質激素加速了動脈粥樣硬化和抗磷脂抗體造成動脈血栓形成，可能是冠狀動脈病變的另2個重要因素。肺臟方面常出現胸膜炎，如合并胸腔積液其性質多為滲出液。狼瘡性肺炎的放射學特性是陰影分布較廣、易變；SLE所引發的肺臟間質性病變重要是處在急性和亞急性期的肺問質磨玻璃樣變化和慢性肺間質纖維化，體現為活動后氣促、干咳、低氧血癥，肺功效檢查常顯示彌散功效下降。肺動脈高壓和彌漫性出血性肺泡炎是SLE重癥體現。1.2.5消化系統體現：SLE可出現腸系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丟失性腸炎、肝臟損害等。1.2.6其它體現：還涉及眼部受累，如結膜炎、葡萄膜炎、眼底變化、視神經病變等。SLE常伴有繼發性干燥綜合征，有外分泌腺受累，體現為口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗體陽性。1.3免疫學異常重要體現在抗核抗體譜(ANAs)方面。免疫熒光抗核抗體(IFANA)是SLE的篩選檢查，對SLE的診療敏感性為95％，特異性為65％。除SLE之外，其它結締組織病的血清中也常存在ANA，某些慢性感染和健康人群也可出現低滴度的ANA。ANAs涉及一系列針對細胞核中抗原成分的本身抗體。其中，SLE抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體的特異性95％，敏感性為70％，它與疾病活動性有關；抗Sm抗體的特異性高達99％，但敏感性僅25％，該抗體的存在與疾病活動性無明顯關系；抗核小體抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗組蛋白、抗ulRNP、抗SSA抗體和抗SSB抗體等也可出現于SLE的血清中。其它本身抗體尚有與抗磷脂抗體綜合征有關的抗磷脂抗體(涉及抗心磷脂抗體、抗S：GPI抗體和狼瘡抗凝物)；與溶血性貧血有關的抗紅細胞抗體；與血小板減少有關的抗血小板抗體等。另外，SLE患者還常出現血清類風濕因子(RF)陽性，高γ球蛋白血癥和低補體血癥。SLE的免疫病理學檢查涉及皮膚狼瘡帶實驗，體現為皮膚的表真皮交界處有免疫球蛋白IgG和補體沉積，對SLE含有一定的特異性。LN腎臟免疫熒光多呈現多個免疫球蛋白和補體成分沉積，稱為“滿堂亮”。2、合并癥SLE可出現多個并發癥涉及疾病的并發癥和治療有關的不良事件。而心血管并發癥為在SLE中重要的致殘和致死因素之一。事實上，SLE患者冠狀動脈疾病的發病率較正常人群高出2～10倍，而在年輕患者中發病率更高。傳統及非傳統危險因素均會引發更高的患病率。周邊動脈閉塞性疾病重要體現為動脈粥樣硬化，且預后不佳，此相較于其它危險因素在SLE患者中發病率更高。周邊動脈閉塞性疾病風險在年輕SLE女患者診療后的第1年尤為明顯。Kiani等研究發現女性SLE患者，特別是年紀在45～54歲之間，冠狀動脈鈣化的患病率明顯高于對照組，但并未發現冠狀動脈鈣化和SLE活動、持續時間、低補體、抗dsDNA之間關系的有力證據。Ruiz-Limon等研究SLE患者中使用氟伐他汀防止動脈粥樣硬化的潛在發病機制，發現使用氟伐他汀1個月后可減少疾病的活動、血脂水平、氧化狀態和血管炎。Ajeganova等發現骨密度(BMD)與頸動脈內膜中層厚度的關系。心血管疾病危險因素(高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病和氧化應激)與增加的低骨密度風險有關。近期一項有關癌癥風險與SLE之間關系的薈萃分析表明兩者之間存在著親密的聯系。研究發現SLE患者中發生非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、白血病和某些非血液系統惡性腫瘤如喉、肺、肝臟、陰道和甲狀腺惡性腫瘤比普通人群的發病率高。最高評定風險發生在SLE診療第1年和病程20年以上的患者中。Kim等報道稱高級別的宮頸不典型增生和宮頸癌在全身炎癥性疾病女性患者(涉及SLE和類風濕關節炎)中發病風險增加。這些成果表明SLE患者可作為HPV疫苗的目的人群。SLE中另一種常見的并發癥為纖維肌痛，研究發現白人SLE患者纖維肌痛發病率要高于普通人群，特別是在疾病的后期。在這些患者中抑郁、光敏性、口腔潰瘍和繼發性干燥綜合征均與纖維肌痛的進展有關。近年來，維生素D缺少在系統性本身免疫性疾病涉及SLE中含有重要的作用。Dell'ara等發現意大利SLE患者維生素D水平未達成正常值，提示病情活動和維生素D親密有關。本身抗體研究進展1抗核抗體抗核抗體(antinuclearantibody，ANA)是指抗多個細胞核內成分的抗體，涉及抗DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗ENA多肽抗體、抗著絲點抗體等。在某些誘因如細菌、病毒、藥品等作用下使細胞核內某些成分的性質發生了變化，刺激機體免疫系統產生不同成分的核抗體。ANA的性質重要是IgG，也有IgM、IgA和IgD。ANA無器官和種屬特異性，能夠與全部動物的細胞核發生反映。現在國內外大多以Hep-2細胞作為抗原基質檢測ANA，該法被稱為ANA檢測的“金原則”。研究發現，SLE患者IgG、IgM、IgA型ANA陽性率較高，且IgM型ANA與疾病的控制有潛在的聯系。ANA可見于多個本身免疫性疾病，最常見的為類風濕性關節炎、SLE和類風濕性血管炎。正常老年人也體現低濃度的ANA，ANA是診療本身免疫病的基本指標，其對SLE的診療特異性不高，但敏感性較高，可作為SLE的篩選實驗。2抗DNA抗體抗DNA抗體又稱為抗脫氧核糖核酸抗體(anti-deoxyribonucleicacidantibody)，分為抗雙鏈DNA(doublestrandedDNA，dsDNA)抗體和抗單鏈DNA(singlestrandedDNA，ssDNA)抗體。抗dsDNA抗體是與天然(雙鏈)DNA反映的抗體，抗ssDNA是與變性(單鏈)DNA反映的抗體。有報道，抗dsDNA抗體滴度與腫瘤壞死因子有關的凋亡誘導配體的增加有關。抗dsDNA抗體是診療SLE的血清學特異性標志抗體之一，抗體滴度的高低與病情活動程度有關，但陽性率較低。抗dsDNA抗體陰性也不能排除SLE的存在，可能由于血液中存在過多游離的DNA抗原，與對應的抗體結合，或是輕型患者、早期患者或病情緩和使抗dsDNA抗體降至正常。抗dsDNA抗體有助于疾病早期活動的判斷，抗dsDNA抗體在疾病靜止期或治療好轉后可呈陰性，故抗dsDNA抗體可作為監控治療的根據。抗dsDNA抗體能夠誘導腎小球免疫復合物的沉積，并造成腎損害的發生，是腎臟損傷的標志。研究發現，抗dsDNA抗體陽性的SLE患者狼瘡腎炎的發病率明顯高于抗dsDNA抗體陰性的患者。Jain等研究發現，狼瘡腎炎腎小球受累的一種特點是抗dsDNA抗體的存在，其水平與疾病活動性有關。另有文獻報道，SLE患者抗dsDNA抗體的絕對水平以及陽性率的增加能夠較好的預測增生性狼瘡腎炎的進展，而IgM型抗dsDNA抗體對狼瘡患者腎臟損害含有保護作用。抗ssDNA抗體可見于SLE，但是特異性較差，在其它疾病也能夠見到，如藥品所引發的狼瘡、炎性疾病、硬皮病等，因此對SLE的診療價值較小。3抗Sm抗體抗Sm抗體是1966年研究者在SLE患者的血清中初次發現的，并用首例發現的患者名字Smith命名。抗Sm抗原屬于小核糖核蛋白(smallnuclearribonucleo—protein，snRNP)，最少涉及9種不同分子量的多肽構成，分別為B(B1，28000)、B’(B2，29000)、N(B3，29．5000)、D1(16000)、D2(165000)、D3(18000)、E(1)、F(11000)和G(9000)。在這9種核心蛋白中最常見的是B和D的多肽。抗Sm抗體對SLE的診療含有很高的特異性，并且不受病情進度與治療的干擾，30％～70％的SLE患者能夠檢測到抗Sm抗體，且年輕的SLE患者抗sm抗體的水平高于年紀超出40歲的患者。有關抗Sm抗體與SLE疾病活動度的有關性現在說法不一，有些學者認為，抗Sm抗體水平的體現與SLE的活動性無關，也有些認為抗Sm抗體水平與疾病活動程度有關。抗Sm抗體與關節炎、腎受累、面部紅斑，血管炎的發生有關。抗Sm抗體的靶抗原U族小分子細胞核核糖蛋白粒子，其存在提示常有中樞神經受累。抗Sm抗原中能與抗Sm抗體發生反映的是SmBB’和D，但是由于SmBB’和UIRNP有引發交叉反映的抗原決定簇PPPGMRPP，故SmD被視為SLE最具特異性的Sm抗原。在Smd抗原中最具免疫活性的蛋白是SmD1。因而，抗SmD1抗體被認為是SLE的標志性抗體。研究發現，抗SmD1抗體定量與SLE患者血小板和白細胞的減少明顯有關，與血管炎、漿膜炎和蛋白尿有一定的關系。4抗核小體抗體核小體(nucleosome)是真核生物細胞核染色體的基本單位，由兩對組蛋白H2A、H2B、H3、H4構成的八聚體核心圍繞145～147個堿基對的DNA構成。在體內核小體的唯一來源是細胞凋亡，細胞發生凋亡時，在內源性核酸內切酶作用下裂解，細胞膜破裂并造成核小體釋放。當SLE患者的吞噬細胞對凋亡細胞的去除能力減少時，核小體在患者體內大量存積，激活B細胞產生抗核小體抗體(antinu—cleosomeantibody，AnuA)。研究發現，AnuA與SLE患者疾病活動性有關，是SLE患者腎臟病早期識別和評定SLE疾病活動性的一種潛在的標志物。SLE患者的狼瘡腎炎、雷諾現象與AnuA陽性有關。有文獻報道，AnuA、抗dsDNA抗體和抗組蛋白抗體同時陽性與SLE患者腎臟疾病的活動，特別是增生性腎小球腎炎之前有強烈的關聯。AnuA的形成早于抗dsDNA抗體和抗組蛋白抗體，可能是SLE比較早期的一種指標，近年來AnuA已成為SLE的標志性抗體，對SLE的診療含有越來越重要的意義。研究發現，在診療SLE中AnuA和抗dsDNA抗體含有相似的特異性，但AnuA含有更高的敏捷度。AnuA在抗dsDNA或抗sm抗體檢測為陰性的SLE患者血清中有較高的陽性率，在SLE的診療中AnuA能夠與其它抗體互補，提高診療率，對SLE的早期和不典型病例含有重要的診療價值。5抗核糖體P蛋白抗體抗核糖體P蛋白抗體(antiribonsomePproteinantibody，ARPA)，重要是針對核糖體亞單位磷酸蛋自PO(38000)、P1(19000)、P2(17000)的抗體。P0被認為是重要靶抗原，由于幾乎全部抗核糖體血清都與此抗原反映。ARPA的出現與SLE臨床體現特別是神經系統損害有親密關系，SLE患者合并神經系統損傷，特別是彌漫型中樞神經系統損傷，ARPA的陽性率、腦脊液中ARPA的滴度明顯高于對照組。也有文獻報道ARPA與神經精神癥狀之間沒有關聯。ARPA與狼瘡性肝炎之間也有明顯的關系，ARPA的檢出率隨SLE患者慢性活動期肝炎的進展而變化，有ARPA的患者比沒有這種抗體的患者患肝臟并發癥的概率更高。6抗U1RNP抗體nRNP富含尿嘧啶(U)普通被稱為U1RNP，由U1RNA和蛋白質構成，抗U1RNP抗體是診療混合性結締組織病(mixedconnectivetissuedisease，MCTD)的重要血清學根據，在SLE患者中陽性率可達40％以上。抗U1RNP抗體可能是SLE患者早期出現的一種本身抗體，抗U1RNP抗體與狼瘡患者的雷諾現象、腎臟受累、白細胞減少及尿中的細胞管型有關。7抗SSA／Ro抗體和SSB／La抗體研究者在干燥綜合征(sjogren’Ssyndrome，SS)患者血液中提取并發現了SSA和SSB抗原，后來發現SSA與Ro抗原是同一種物質，故命名為Ro／SSA抗原。Ro／SSA抗原由一種蛋白成分共價結合一種RNA成分構成，其蛋白成分有兩種類型：相對分子質量為52000和60000抗原。單獨出現抗SSA52000抗體多見于sS，而只有抗SSA60000抗體則更多見于SLE。SSB抗體又稱為抗IJa抗體，其靶抗原屬于小分子細胞核核糖核蛋白。抗SSA抗體和抗SSB抗體是ss患者最常見的本身抗體，部分SLE患者也能檢出此抗體。抗SSA抗體可通過胎盤進入胎兒，引發新生兒狼瘡綜合征。孕產婦體內的抗R060抗體與新生兒狼瘡性心臟病的發生有很強的關聯。母親來源的抗R060抗體通過結合胎兒凋亡的心肌細胞抗原而減少凋亡細胞的去除，進而引發胎兒心臟的損傷，B2糖蛋白能夠干擾抗R060抗體結合凋亡細胞來保護胎兒的心臟。研究發現，單獨出現SSA抗體陽性的SLE患者發生腎炎或血管炎的幾率比單獨出現SSB抗體陽性的患者高。SSA抗原與對應抗體形成的免疫復合物j更易沉積于腎臟和血管壁，造成腎臟損傷和血管炎。但也有文獻報道SSA抗體陽性患者腎病的患病率比較低，抗SSA抗體與肺動脈高壓有關，抗SSB抗體與血液系統損害有關。8抗組蛋白抗體組蛋白是一種堿性蛋白質，由H-1、H-2A、H-2B、H-3和H-4五個亞單位構成，每一種亞單位都有其特異性抗體，統稱為抗組蛋白抗體(anti-histoneantibody，AHA)。約90％的藥品誘導性狼瘡患者可檢測出AHA，約30％的SLE患者檢出該抗體。抗組蛋白抗體與系統性紅斑狼瘡的腎損害活動程度有關，其診療狼瘡性腎炎的特異性高于抗dsDNA抗體。9抗核蛋白抗體核蛋白抗原DNP由DNA和蛋白質構成，有不溶性和可溶性兩種，可分別產生對應的抗體。不溶性DNP抗體能在補體協同下作用于游離或破碎的細胞核中的DNP組分，使DNA裂解，形成腫脹的均勻體，再被含有吞噬能力的白細胞吞噬形成狼瘡細胞(1upuserythematosuscells，LEC)。不溶性DNP抗體重要見于SLE，活動期陽性率高于非活動期，其它結締組織病陽性率較低。可溶性DNP抗原存在于多個關節炎患者的滑膜液中，對應抗體也可出現在RA患者的滑膜液中。10抗增殖型細胞核抗原抗體增殖型細胞核抗原(prolifertingcelIsnuclearantigen，PCNA)是DNA聚合酶8的附屬蛋白，可能在控制細胞周期中起核心作用。研究發現，抗PCNA抗體常隨著著抗R052抗體而出現。抗PCNA抗體重要存在于SLE患者，但并不是SLE的特異性抗體，如果存在高滴度抗PCNA抗體，應高度懷疑SLE。抗PCNA陽性的SLE患者容易出現皮疹、雷諾現象、神經精神狼瘡和腎臟受累，并且與疾病活動性有關。11抗Clq抗體13狼瘡抗凝物Clq是補體成分c1的一種亞基，其頭狀區域構造能識別免疫復合物從而啟動補體活化的典型途徑。血清中抗Clq抗體與Clq結合影響補體的正常激活，使免疫復合物及凋亡小體的轉運去除障礙，從而造成疾病病情活動。抗Clq抗體的存在可能是預測狼瘡性腎炎和評定腎臟疾病活動的有價值的指標。LN活動患者通過一種月的免疫克制治療，抗Clq抗體的水平明顯下降。Yang等研究發現，與其它本身抗體相比，抗Clq抗體更能反映狼瘡患者腎臟疾病的活動性。抗Clq抗體和dsDNA抗體同時陽性，表明患者腎臟疾病活動性高，預后較差。抗Clq抗體與AnuA、抗dsDNA抗體聯合檢測能夠提高狼瘡腎炎及疾病活動的檢出率。血清中抗Clq抗體也是預測狼瘡性腎炎患者腎臟組織病理學的一項無創性生物指標。但也有文獻報道SLE患者抗Clq抗體與低水平C4有關，而與腎損害或嚴重的腎炎之間沒有任何關聯。12抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)是以帶負電荷的心磷脂為靶抗原的一種本身抗體。ACA陽性與凝血系統變化、血栓形成、血小板減少、自發性流產等親密有關。作為一種本身抗體多見于SLE及其它多個本身免疫性疾病。IgG型的ACA是抗磷脂綜合征患者最常見的本身抗體，篩查SLE患者的抗磷脂抗體，及時啟動防止性治療能夠避免許多并發癥的發生。IgG和IgM型的ACA與抗磷脂綜合征患者的瓣膜變化有關，并且抗體水平越高，瓣膜變化發生的風險就越大。ACA與SLE患者。腎功效損傷、狼瘡性腎炎親密有關，ACA造成狼瘡性腎炎和腎功效損傷重要是通過介導腎小球基底膜損傷影響腎功效，造成尿蛋白產生及腎小球血管血栓等。ACA抗體能夠使血小板黏附和凝集功效增強，構成血液高凝狀態，引發血栓的形成，從而造成SLE患者血小板的消耗性減少。腦脊液內的ACA可直接作用于神經元而引發彌散性的認知障礙。研究發現，ACA的滴度隨著神經精神性狼瘡(neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE)的病情活動而升高，且與患者的精神癥狀、癲癇有一定的有關性。狼瘡抗凝物(1upusanticoagulant，LA)是一種磷脂依賴性病理性的循環抗凝物質，為免疫球蛋白IgG、IgM或兩者混合型的抗磷脂抗體。LA常見于SLE等結締組織性疾病。在體外LA能與凝血酶原激活物的磷脂部分特異性結合，從而妨礙凝血酶原的活化，使凝血酶的生成減少，體現出抗凝血作用。而在體內，LA作為一種病理性的抗凝物質，機體并不體現為出血傾向，相反有血栓形成傾向。Woo等研究發現，LA是韓國SLE患者中最常見的一種本身抗體，并且與動、靜脈血栓的存在有明顯的關聯，LA的測定可能對識別SLE患者中出現動、靜脈血栓的高危人群有重要的臨床意義。治療1SLE治療原則①早發現，早治療；②初次徹底治療，使之不再復發；③治療方案及藥品劑量必須個體化，監測藥品的不良反映；④定時檢查，維持治療；⑤病人教育，使之對的認識疾病，恢復社會活動及提高生活質量。2普通治療①心理治療；②急性活動期臥床休息，避免過勞；③及早發現和治療感染；④避免陽光暴曬和紫外線照射；⑤緩和期才可做防疫注射；⑥避免使用可能誘發狼瘡的藥品，如青霉素、磺胺類、保泰松、金制劑等藥品，容易誘發紅斑狼瘡癥狀；肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺、氯丙嗪、甲基多巴、異煙肼等容易引發狼瘡樣綜合征。患者應盡量避免使用這些藥品。3藥品治療3.1非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗瘧藥治療近幾年用溴隱亭和沙立度胺治療重型SLE有較好的療效。溴隱亭是一種多肽類麥角生物堿，它能選擇性地激動多巴胺受體，使用普通劑量時，激動D受體而發揮抗震顫麻痹作用。小劑量時激動突觸前膜D3受體而使用多巴胺釋放減少。溴隱亭還能使垂體減少催乳素和生長激素。現有人提出使用腎上腺皮質激素和其它免疫克制劑治療SLE時，加用小劑量的溴隱亭(2．5mg／d)后能夠提高療效。文獻報道治療12個月時，SLE的病情活動指數比對照組明顯減少。在長久隨診中，溴隱亭組的SLE復發率也明顯低于對照組。臨床觀察成果表明，用溴隱亭作為輔助藥品治療SLE是一種安全有效的治療辦法。沙立度胺(thalidomide)又名反映停，是一種鎮靜藥。普通用于減輕抗麻風藥品的不良反映。近年來發現此藥有免疫克制作用，因此有人試用治療SLE患者。Sato等報道，有些伴有多個皮膚損害的SLE患者經長久使用免疫克制劑和氯喹治療而無明顯療效，對這類病人應用小劑量沙立度胺(25～100)mg／d，6個月以上，發現72％的患者的皮膚病變完全消失，另有28％的病人的皮膚病變好轉，有效率高達100％。副作用則有困倦、便秘、臨時性的少尿、皮膚感覺異常等，但均不影響繼續治療，停藥后都很快消失。他們認為沙立度胺對SLE患者的難治性皮膚損害有良好的療效。沙立度胺有較強的致畸胎作用，妊娠婦女絕對禁忌。3.2免疫克制藥治療免疫克制藥有助于更加好控制SLE活動，減少SLE的暴發，減少激素的用量。涉及環磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷、環孢素、雷公藤總苷等。新的免疫克制劑-tacrolimusSLE的臨床治療中慣用多個免疫克制藥品，如環磷酰胺、依木蘭、甲氨蝶呤、環孢素A等。然而，有一部分SLE患者即使長久使用這類免疫克制劑，病情仍不能得到控制。近年來，有學者應用tacrolimus(0.06～0.18)mg／(kg·d)治療對慣用藥品治療無效的SLE患者，經治療6個月后，患者的血管炎的臨床征象明顯減輕，SLE的活動指數下降。因此，tacrolimus作為一種新的免疫克制劑，能夠試用于對慣用療法無效的SLE患者。由此使我們想到現在有些治療腫瘤的藥品，它們也往往有免疫克制作用和細胞毒作用，不妨用來治療SLE，或許能夠收到一定的療效。我們曾在體外實驗中，觀察到紫杉醇和三氧化二砷有明顯的免疫克制作用。3．3激素治療激素是治療SLE的首選用藥，激素的使用應個體化，普通上午口服1次，如病情無改善，可將每日潑尼松量分2～3次服用，或增加每日劑量。對有重要臟器受累，乃至出現狼瘡危象者，能夠使用甲潑尼龍沖擊治療，劑量為(500—1000)mg，qd，持續3d為1個療程，療程問隔期(5-30)d，間隔期和沖擊后需口服潑尼松(0.5—1)mg／(kg·d)。最大劑量普通不超出60mg／d。糖皮質激素不良反映：向心性肥胖、皮膚變薄、血糖增高、血脂增高、高血壓、誘發感染、誘發和加重潰瘍、股骨頭無菌性壞死、骨質疏松及病理性骨折等。減少激素的不良反映：①晨起一次頓服；②加服保護胃黏膜藥品；③使用短效激素：如潑尼松；④同時使用鈣劑及維生素D；⑤適度增加運動。在風濕性疾病的急性期，大劑量糖皮質激素(60-80)mg／d有時可挽救生命，但應用(2～3)個月后必定會出現不良反映，為避免激素不良反映，病情基本控制后，可開始逐步減量，輕癥病人這段時間可為(1～2)周，重癥病人普通需(4—6)周。應根據病情，考慮效益／風險進行調節，普通減量的指征是：①病情已控制；②對糖皮質激素治療無反映；③出現嚴重毒副反映；④出現機會菌感染不能控制等。3．4免疫球蛋白SLE繼發血小板減少，重癥SLE中與甲潑尼松沖擊聯合，重癥狼瘡合并感染，狼瘡患者血漿置換后替補治療。不作為首選，可作為輔助手段。0.4g／(kg·d)，靜脈滴注，連用3-5d為1個療程。4血漿置換及免疫吸附治療血漿置換近來。人們將血漿分離的體外療法逐步發展成血漿置換療法。血漿置換療法始于1976年，這種去除血液中對機體有害免疫復合物的體外療法，對于危重