輕度認(rèn)知障礙的診斷與治療

在對老化和癱瘓的研究中，認(rèn)知障礙的早期特征一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。介于正常老化和非常輕微的癡呆或阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)之間的認(rèn)知狀態(tài)正在成為癡呆早期診斷和防治研究中最為活躍的領(lǐng)域,出現(xiàn)在這個(gè)過度階段的認(rèn)知障礙被稱為輕度認(rèn)知障礙(mildcognitiveimpairment,MCI)。一、mci的概念、術(shù)語和診斷標(biāo)準(zhǔn)1.mci認(rèn)知階段的概念作為一個(gè)籠統(tǒng)的概念,廣義的MCI代表了癡呆流行病學(xué)調(diào)查中除認(rèn)知正常和癡呆之外的一個(gè)內(nèi)涵廣泛、程度各異的認(rèn)知狀態(tài)群體。過去20年,不同的研究者曾提出多種術(shù)語和概念用以描述MCI所代表的認(rèn)知階段的特點(diǎn)。這些概念包括良性衰老性健忘(BSF)、年齡相關(guān)性記憶障礙(AAMI)、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退(AACD)、輕度認(rèn)知衰退、輕度神經(jīng)認(rèn)知衰退、非癡呆的認(rèn)知障礙(CIND)、可疑癡呆等。這些術(shù)語相互之間含義重疊,多數(shù)缺乏操作性強(qiáng)的診斷標(biāo)準(zhǔn),很少得到公認(rèn)。2.ade-ads由于MCI所代表的認(rèn)知障礙群體在癡呆的早期診斷和藥物干預(yù)研究中具有潛在的應(yīng)用前景。因此,有必要對MCI進(jìn)行統(tǒng)一的定義,制定公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前一般認(rèn)為MCI是介于正常老化和癡呆之間的一種臨床狀態(tài),處于這種狀態(tài)的個(gè)體存在超出其年齡所允許范圍的記憶障礙,但仍能維持功能完好,達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Peterson等提出了一套操作性較強(qiáng)的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)存在由患者自己、家屬或知情人提供的記憶主訴;(2)記憶測驗(yàn)成績低于年齡和文化程度匹配的正常對照1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;(3)總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常,即總體衰退量表(globaldeteriorationscale,GDS)2～3級(jí)或臨床癡呆評(píng)定量表(clinicaldementiarating,CDR)0.5分;(4)一般認(rèn)知功能正常;(5)日常生活能力保持正常;(6)除外癡呆或任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。由于上述診斷標(biāo)準(zhǔn)所描述的認(rèn)知損害特征與AD的早期或臨床前階段極其相似,因此適用于以AD早期或臨床前診斷和治療干預(yù)為主要目的的研究。Peterson的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)得到大多數(shù)研究者的公認(rèn)。在大樣本的前瞻性隊(duì)列隨訪研究和流行病學(xué)調(diào)查中,由于所關(guān)注的目標(biāo)人群是包括AD在內(nèi)的所有癡呆個(gè)體,因此所采用的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)比上述標(biāo)準(zhǔn)更寬泛,一般包括了經(jīng)過全面認(rèn)知評(píng)估后被劃分在認(rèn)知正常和癡呆之間的有認(rèn)知障礙但達(dá)不到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的所有個(gè)體。例如,在Unverzagt等的研究中,采用CIND對MCI群體進(jìn)行描述,采用的標(biāo)準(zhǔn):(1)由知情人提供的臨床顯著的認(rèn)知衰退,或(2)由醫(yī)生檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的臨床顯著的認(rèn)知障礙,或(3)認(rèn)知測試成績低于第7百分位數(shù),以及(4)知情人訪問或醫(yī)生檢查時(shí)證實(shí)日常生活能力沒有顯著改變。3.mci的主要結(jié)果由于MCI描述的是介于正常老化和癡呆之間的一種過渡階段的認(rèn)知狀態(tài),而不是一個(gè)疾病實(shí)體,因此隨著潛在的生理和病理過程的不同可能存在顯著的異質(zhì)性。Peterson等認(rèn)為MCI主要存在三種類型:(1)以記憶損害為主,其他認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完整,即上述Peterson等的診斷標(biāo)準(zhǔn)所描述的情況,這種形式的MCI的主要結(jié)局是發(fā)展成AD。(2)多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害(不一定包括記憶),但其嚴(yán)重程度達(dá)不到癡呆標(biāo)準(zhǔn),這種類型的MCI可能進(jìn)展成AD,也可能進(jìn)展成血管性或其他癡呆以及其他非癡呆疾病。(3)單個(gè)非記憶認(rèn)知領(lǐng)域的損害,如單純語言障礙或單純注意或動(dòng)作和執(zhí)行功能障礙,前者可以進(jìn)展成原發(fā)性進(jìn)行性失語,后者可以進(jìn)展成額顳癡呆。基于上述可能,Peterson建議將以記憶損害為主的MCI稱為遺忘型MCI(AmnesticMCI),以便與其他形式區(qū)別。二、mci人群分布的特征基于上述MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)所進(jìn)行的大樣本人群基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究還沒有報(bào)道過。而根據(jù)其他概念和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的研究所反映的結(jié)果相互之間差別很大且不能代表真正的MCI的人群分布特點(diǎn),如在一項(xiàng)研究中,以Petersen的標(biāo)準(zhǔn)診斷的MCI的患病率為3.2%,而采用AACD標(biāo)準(zhǔn)得出的患病率卻高達(dá)19.3%。而在加拿大的健康和老化研究中,根據(jù)CIND標(biāo)準(zhǔn)得到的患病率為17%。因此,有必要采用定義統(tǒng)一、診斷標(biāo)準(zhǔn)容易操作的MCI概念,選取有代表性的自然人群進(jìn)行大樣本標(biāo)準(zhǔn)化的MCI流行病學(xué)研究。三、其他認(rèn)知損害對臨床前AD和MCI的橫斷面和前瞻性研究發(fā)現(xiàn),MCI的神經(jīng)心理學(xué)改變與臨床前AD非常相似,情節(jié)記憶是最突出的認(rèn)知損害領(lǐng)域,最早損害的是言語性情節(jié)記憶,然后是視覺性情節(jié)記憶[10,11,12,13,14,15,16,17,18],而語義記憶包括詞語流暢性和命名和其他認(rèn)知領(lǐng)域在最初是不受累的,當(dāng)病程進(jìn)展到臨床發(fā)病前后,才出現(xiàn)其他認(rèn)知領(lǐng)域和總體認(rèn)知功能(MMSE)的下降。情節(jié)記憶尤其是言語性情節(jié)記憶受損的嚴(yán)重程度是預(yù)測MCI是否進(jìn)展成AD的重要指標(biāo)。如在Petersen等的隨訪研究中,MCI患者的一般認(rèn)知能力和其他非記憶領(lǐng)域認(rèn)知能力與正常對照組差別不大,而記憶損害在兩組之間有顯著不同;相反,與極輕度AD比較,兩組的記憶損害程度相似,而其他認(rèn)知損害在AD組更顯著。此外,也有研究報(bào)道臨床前AD和MCI還存在除記憶損害外,其他認(rèn)知領(lǐng)域的損害,包括注意、語言、視空間和執(zhí)行功能等。這些結(jié)果可能與不同研究中所采用的病例入選標(biāo)準(zhǔn)、神經(jīng)心理測驗(yàn)工具及其反映的認(rèn)知損害嚴(yán)重程度不同有關(guān)。如Flicker等采用GDS3級(jí)作為MCI的入組標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)MCI組除多種記憶量表成績顯著差于對照組外,還存在語言、觀念形成、視空間運(yùn)用等方面損害。由于GDS3級(jí)所反映的認(rèn)知障礙個(gè)體既可能是MCI個(gè)體,也可能包括了極輕微的AD患者,因此與嚴(yán)格定義的MCI概念有所區(qū)別。四、mci的病理學(xué)描述如上所述,由于MCI是一個(gè)具有高度異質(zhì)性的概念,而不是一個(gè)疾病實(shí)體,因此對MCI進(jìn)行病理學(xué)描述很困難。在定義嚴(yán)格的研究中,大多數(shù)MCI個(gè)體的病理改變與早期或臨床前AD相似,說明MCI本身沒有特異性的病理特征,而只是AD或其他癡呆病理發(fā)生過程中的一個(gè)階段。五、mci的神經(jīng)成像1.預(yù)測價(jià)值的影響因素眾所周知,采用MRI技術(shù)測量大腦內(nèi)側(cè)顳葉的體積改變是AD研究中的重要方法。在對MCI的研究中也發(fā)現(xiàn),海馬萎縮是預(yù)測MCI是否轉(zhuǎn)化為AD的有效指標(biāo),海馬萎縮越明顯的MCI患者,向AD的轉(zhuǎn)化率越高,并且這種預(yù)測價(jià)值不受其他因素,如神經(jīng)心理測試成績和ApoEε4基因型的影響。Jack等在對58例正常對照、43例MCI和28例AD患者隨訪(3±1)年后,按照前兩組認(rèn)知功能是否下降將隨訪后的受試者分5組,計(jì)算MRI技術(shù)測得的海馬萎縮速度,結(jié)果正常對照-穩(wěn)定組、正常對照-下降組、MCI-穩(wěn)定組、MCI-下降組和AD組每年海馬萎縮的速度分別為1.7%、2.8%、2.6%、3.7%和3.5%,呈明顯的線性關(guān)系。2.記憶障礙的老年人編碼期最近幾年,一些研究者運(yùn)用大腦激活顯像技術(shù)對正常人、有記憶障礙者和AD患者的記憶過程及內(nèi)側(cè)顳葉皮層的反應(yīng)模式進(jìn)行了研究。正常受試者在情節(jié)記憶的編碼期海馬旁回皮層被特殊激活,而在再現(xiàn)期,下托區(qū)域呈現(xiàn)最大激活。有記憶障礙的老年人在編碼階段右側(cè)海馬、左側(cè)前額和左側(cè)顳葉皮層的激活顯著降低且沒有發(fā)現(xiàn)功能代償。PET是研究AD代謝改變的重要工具,Santi等將MRI體積采樣與熒光標(biāo)記脫氧葡萄糖-PET(FDG-PET)方法結(jié)合進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)內(nèi)溴皮層的局部葡萄糖代謝(MRglu)以及海馬體積對正確區(qū)分MCI和正常認(rèn)知有重要價(jià)值,兩種方法均證實(shí)顳葉新皮層的改變有助于區(qū)分MCI和AD,而皮層廣泛改變有助于區(qū)分正常認(rèn)知和AD,Mrglu對MCI的診斷價(jià)值優(yōu)于體積測量。六、mci患者的ssftau蛋白表達(dá)情況tau蛋白和Aβ1-42是用于AD輔助診斷的CSF生物學(xué)標(biāo)記物。在AD患者中,tau蛋白水平升高而Aβ1-42水平顯著降低,兩者結(jié)合有助于提高早期診斷AD的敏感性和特異性。Andreasen等研究了16例MCI患者的CSFtau蛋白和Aβ1-42水平,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,MCI患者的CSFtau蛋白顯著升高而CSFAβ1-42水平顯著降低,與AD患者類似。在另一項(xiàng)縱向研究中,所有隨訪后發(fā)展成AD的MCI患者基線時(shí)的CSF的tau蛋白水平均升高,而那些隨訪后未發(fā)展成AD的MCI患者基線時(shí)的CSF的tau蛋白水平?jīng)]有升高,說明CSF中的tau蛋白水平對于預(yù)測MCI患者是否發(fā)展成AD有一定價(jià)值。七、加拿大:強(qiáng)調(diào)記憶主訴就診2年,低記憶,易產(chǎn)生記憶損害關(guān)于MCI向癡呆或AD的轉(zhuǎn)化率的研究很多,但同樣受到不同研究中MCI概念和標(biāo)準(zhǔn)不同的影響。在Petersen等的研究中,MCI向AD的轉(zhuǎn)化率平均每年約為12.0%,明顯高于正常人群。加拿大的研究者對一組因記憶主訴就診于初級(jí)保健單位的患者隨訪2年,結(jié)果有14.0%的個(gè)體轉(zhuǎn)化為AD。在另兩項(xiàng)分別以可疑癡呆和孤立的記憶損害為MCI標(biāo)準(zhǔn)的研究中,向AD的轉(zhuǎn)化率分別為15.0%和12.0%。在Hogan等在加拿大的一項(xiàng)隊(duì)列研究中,根據(jù)7種不同的MCI標(biāo)準(zhǔn)診斷的MCI的年轉(zhuǎn)化率在4.0%～10.2%之間。MCI向癡呆或AD的高轉(zhuǎn)化率一方面說明MCI是癡呆的高危人群,另一方面也支持MCI可能在一定程度上代表癡呆的臨床前或早期階段的觀點(diǎn)。八、mci患者的研究設(shè)計(jì)和方法缺乏嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如上所述,目前MCI研究中存在的最大問題首先是概念和標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一,由于MCI的含義比較寬泛,因此有的研究可能包含了正常的年齡相關(guān)性認(rèn)知減退,而另一些研究中的MCI實(shí)際上可能包括相當(dāng)部分的早期癡呆患者。此外,由于一些研究缺乏嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn),因此所采用的MCI患者甚至可能包括以記憶障礙為主訴的抑郁狀態(tài)、藥物不良反應(yīng)或睡眠障礙所致