藥物基因組學和心血管藥物發現1.概述藥物基因組學（pharmacogenomics）是研究個體遺傳特性對藥物反應影響的一門科學。它來源于藥理學和基因組學兩個名詞，因此，反映藥學與遺傳學之間的相互作用。用于研究基因變異所致的不同患者對同一藥物的不同反應，并在此基礎上研制新的藥物和新的用藥方法。1.1藥物基因組學的概念及意義

藥物基因組學是基于藥物反應的遺傳多態性（polymorphism）提出的，它通過研究病人對藥物的反應如何受基因影響，而解決為什么不同的病人對同一種藥物有不同反應這一臨床難題。藥物基因組學研究的內容主要是：研究藥物代謝酶基因多態性、藥物受體基因多態性、藥物轉運蛋白基因多態性與藥效學、藥代動力學、藥物安全性之間的關系。藥物基因組學使按照個體需要制造出適應每個人遺傳特性的藥物成為可能。它將傳統藥學與基因、蛋白和單核苷酸多態性相關知識結合與一體，研究重點是基因多態性與藥物作用之間的關系。1.2藥物基因組學的研究內容構建全基因組多態性圖譜。發現疾病和藥物反應表型差異與基因多態性的統計學上的關聯性。

根據基因多態性和患者表型進行疾病易感性和藥物反應分類。在臨床上針對易感人群進行疾病防治。1.3藥物基因組學的研究方法生產更有效的藥物:制藥公司根據與基因和疾病相關的蛋白、酶和核苷酸分子制造藥物。這將加速藥物的發現，生產出對疾病更具有靶向性的藥物。治療開始就選用更好、更安全的藥物:與標準的藥物試驗方法不同，醫生從開始就能夠分析患者的遺傳特性選擇最合適的藥物。不僅能發現有效藥物，而且，能縮短篩選有效藥物時間、增加藥物的安全性、減少藥物的副作用。準確的確定用藥劑量:目前根據體重、年齡確定藥物劑量的方法將被根據個人的遺傳特性—藥物在機體的代謝的過程和時間確定藥物劑量而取代。這將最大限度發揮藥物的治療價值減少藥物的劑量。

1.4藥物基因組學的優越性早期篩查疾病:了解一個人的遺傳編碼將能使其在幼年時就采取適合自己的生活方式和生活環境，避免或減少遺傳疾病的嚴重程度。另外，了解疾病的易感性可以監測疾病發生發展的過程，在最合適的時間進行治療取得最大療效。

生產更有效、更安全的疫苗:利用遺傳物質DNA或RNA制成的疫苗，具有現有疫苗的所有益處而無其所有的危險性。其能夠激活免疫系統但不會引起感染，而且便宜、穩定、容易保存。1.4藥物基因組學的優越性

改進藥物發現及其審批過程:制藥公司將更容易應用基因靶標發現治療藥物。過去失敗的藥物作為候選可以重新作為適合少數患者的用藥。由于試驗是在特異性遺傳性狀的人群中進行，因此可以最大限度地提高成功率，將加速藥物的審批過程。同時減低臨床藥物試驗的費用和危險性。減少總醫療費用:通過減少藥物的副作用，減少不合適藥物的臨床試驗的次數，縮短藥物的審批時間，縮短患者的用藥時間，減少篩選有效藥物的種類，減少疾病對人體的危害和增加藥物靶標的可能范圍，從而減少醫療費用。1.4藥物基因組學的優越性心血管病藥物基因組學的目標是引導心血管藥物的發展和選擇達到理想的治療效果同時減少毒副作用。2.心血管病藥物基因組學藥物動力學機制在決定個體對抗高血壓藥物應答變化中的重要作用現在已被廣泛使用。例如劑量-效應關系對現代抗高血壓藥物來說意義較大。鑒定影響血壓應答藥效學決定簇的基因已經是人們的主要興趣。應用候選基因和基因組掃描方法已在這方面取得一些進展。2.1心血管藥物基因組學與高血壓治療2.1心血管藥物基因組學與高血壓治療

α-內收蛋白基因:內收蛋白基因是肌動蛋白-膜收縮蛋白組合的α/β異二聚體蛋白，參與信號轉導。有人對法國人和意大利人兩個人群進行了三方面的研究：1）在法國人中利用微衛星技術應用同胞對連鎖分析，發現α-內收蛋白基因位點與原發性高血壓有顯著連鎖關系。2）法國人和意大利人兩個人群進行病例—對照研究，發現在高血壓患者中的460Trp突變頻率明顯高于正常血壓者（意大利人P=0.009，法國人=0.01），將數據匯集統計學處理發現，等位基因頻率與高血壓仍顯著相關（P=0.0003），說明無國家間差異。攜帶1個或1個以上突變等位基因的人患高血壓的風險明顯高于不攜帶突變基因的人，歸因危險度很大，從匯集后的數據中得到的人群歸因危險度（PAR）為18%。3)在高血壓患者中進行的急性鹽敏感試驗中，發現攜帶1個突變等位基因患者對鈉平衡的改變有更高的敏感性，且血漿呈低腎素活性。突變的純合子也表現同樣的性質。在用雙氫克尿噻進行長達2個月的利尿治療中，雜合型高血壓患者平均動脈壓的下降較野生型明顯。提示α-內收蛋白與鹽敏感性原發性高血壓相關聯。2.1心血管藥物基因組學與高血壓治療腎素-血管緊張素系統(RAA)基因攜帶α-內收蛋白Trp460雜合突變的高血壓患者的血漿平均腎素活性低于Trp460純合突變患者，低腎素性高血壓患者對利尿療法的敏感性明顯高于正常或高腎素性高血壓，利尿劑的抗高血壓作用與腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統的調節活性程度呈負相關，推測該系統基因可用于預測血壓的變化。有研究顯示，血壓對飲食攝入鈉的應答與編碼血管緊張素原和血管緊張素轉換酶(ACE)基因相關，基因變異與限制鈉攝入后的血壓恢復密切相關。2.1心血管藥物基因組學與高血壓治療RAS系統的活性及相繼的血管緊張素II的活性在正常生理功能和心臟病和腎臟病的進展方面均起著重要的作用。血管緊張素II的活性受AT-1受體的調節，包括血管收縮、加壓反應、腎小管鈉離子轉運和醛固酮分泌。RAA基因多態性被認為是決定原發性高血壓預后的遺傳基礎。血管緊張素原(AGT)，血管緊張素I－轉換酶(ACE)和血管緊張素II1型受體(AT-1)與抗