日本學者chira病治療進展

1937年，中國科學家金顯偉首次報道了這種疾病。在日本和中國科學家的廣泛文獻中，1947年，這些疾病被稱為gailu疾病。多見于亞裔中青年男性。本病機制可能為自身免疫反應或寄生蟲感染的可能性較大。本病是一種少見的局部慢性免疫炎性疾病,一般為良性經(jīng)過。臨床多表現(xiàn)為無痛性頭頸區(qū)域皮下深部位的軟組織腫塊,周圍淋巴結和大唾液腺常常受累,部分患者(12%~16%)可有腎臟病變,多數(shù)是腎病綜合征,臨床表現(xiàn)為蛋白尿和血肌酐的異常,少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴重的腎功能損害。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸粒細胞和血清IgE水平的增高,淋巴結活檢提示以嗜酸粒細胞浸潤為主的特征性改變。本病的經(jīng)典治療是局部手術切除病變組織、局部或全身應用激素和放療,近年來有各種新的治療嘗試。本文對Kimura病的治療及最近進展作一綜述。1兒童復發(fā)率測定臨床上對單發(fā)局部腫瘤一般先手術切除,因切除后易復發(fā),復發(fā)率可高達40%。但在兒童中也有低至6.6%(1/15)的復發(fā)率。多數(shù)人認為手術后加小劑量放療或手術后聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素治療明顯提高治愈率。2激素治療藥物大多數(shù)Kimura病患者對糖皮質(zhì)激素敏感,但隨著激素的減量,大多數(shù)易復發(fā)。并且長期維持使用激素副作用明顯,如滿月臉、骨髓抑制等。因此,目前主張聯(lián)合其他藥物使用以達到其最小使用劑量,從而減少其副作用。3照射野的確定研究顯示放射治療效果較上述兩種方法要好,最佳治療為26~30Gy,2~3周,常規(guī)分割劑量,照射野包括病變及腫脹區(qū),如劑量>26Gy,則極少復發(fā)。國外最近研究顯示放療組(20~45Gy)療效優(yōu)于非放療組(局部手術或全身激素治療),隨訪中位時間65個月,放療組局部控制率達64.3%(9/14),非放療組僅22.2%(2/9),并且未觀察到放療組的不良反應。4新治療經(jīng)驗上述三種傳統(tǒng)的治療木村病方法或因副作用明顯,或因終止治療后易復發(fā)。因此使得學者們嘗試著各種方法各種新藥治療木村病。4.1治療損傷效果近年來至少有7例患者使用環(huán)孢霉素治療成功[8,9,10,11,12,13,14]。Birol等報道,通過5mg/(kg·d)這一劑量的環(huán)孢素治療1個月后,Kimura病患者的損傷得到明顯改善。關于環(huán)孢素治療本病的機制,Katagiri等使用環(huán)孢霉素治療1例患者,并比較治療前后血單核細胞中IL-4、IL-5和IL-13的mRNA的水平,結果細胞因子轉錄水平的下降呈劑量依賴性。Senel等根據(jù)文獻及他們的研究推測環(huán)孢素作用于Th2細胞達到治療本病的目的。然而,由于環(huán)孢素潛在的副作用,它的使用受到很大的限制,比如腎臟損害、高血壓、牙齦增生、腫脹、出血等。4.2治療th2細胞疾病目前用于Kimura病治療的抗過敏藥有甲磺司特和西替利嗪。(1)甲磺司特研究表明肉芽腫隨著嗜酸粒細胞的減少而消退,增多而擴大。如果患者給予甲磺司特后,那么他的肉芽腫將不會擴大,因為這一治療抑制了嗜酸粒細胞和IgE。甲磺司特抑制IgE是通過在基因水平上阻止Th2細胞所產(chǎn)生的IL-4。甲磺司特已被廣泛地應用于治療鼻變態(tài)反應、哮喘、特應性皮炎。但Masayuki等的治療研究認為它不適合用于木村病,因為它有明顯的臉部副作用,而激素更適合本病的治療。(2)西替利嗪是一個選擇性的H1受體阻滯劑,廣泛地用于治療過敏性鼻炎和慢性蕁麻疹。除被公認的抗組胺作用外,有資料表明西替利嗪還有血管內(nèi)外的抗炎作用。它可以抑制嗜酸細胞對上皮細胞的趨向性和黏附力,同時也抑制各種炎癥細胞因子的增殖和減少細胞間黏附分子的擴散。此外,西替利嗪還減少變應原所致的嗜酸性細胞向皮膚、鼻子和氣道的流入和匯聚。Ben-Chetrit等報道,聯(lián)合使用西替利嗪2個月后,使患者的臨床癥狀和體征得到完全緩解,同時使皮質(zhì)激素的用量逐漸減少。因此,在治療木村病時,可在皮質(zhì)激素之前使用抗變應性的抗炎劑如西替利嗪等,或與其聯(lián)合使用以達到其最小使用劑量,從而減少其副作用。4.3不同時點適用配方Hongcharu等報道了1例合并疼痛性口腔潰瘍的Kimura病患者,每月一次靜脈注射高劑量曲安舒松針(濃度為40mg/mL,未描述詳細劑量)共3次后,腫塊、淋巴結腫大及口腔潰瘍均無明顯好轉。而后給予已酮可可堿400mg一日兩次,2個月后癥狀緩解維持了14個月。因患者自行停藥3個月,腫塊及疼痛性口腔潰瘍復發(fā),在重新給予已酮可可堿4周后癥狀再次緩解。其機制可能與本藥影響各種細胞因子如IL-2、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子等有關。4.5聯(lián)合白三烯受體抗劑全身應用激素聯(lián)合普魯司特Okami等報道1例喉部Kimura病導致睡眠呼吸暫停的患者,經(jīng)過激光外科治療后復發(fā)。給予強的松片30mg每天治療后,癥狀緩解,但劑量減至每天5~10mg時很難減量。在聯(lián)合白三烯受體拮抗劑普魯司特后劑量很快減至每天3mg,病情未復發(fā)。作者認為其機制是該藥有皮質(zhì)激素保留作用,故能成功幫助皮質(zhì)激素減量而不導致疾病復發(fā)。4.6小鼠血清中的及其前體pge的增殖和氧化Kanekura等報道2例用尼古丁咀嚼片成功治療的Kimura病患者。至于尼古丁治療Kimura病的機制在于其可阻止PGD2、PGF1a、LTC4和LTD4的增殖,而達到增加體表血流。同時,尼古丁能阻止中性粒細胞產(chǎn)生氧自由基,由此,尼古丁可以減少中性粒細胞介導的炎癥反應。因此,尼古丁可用于治療嗜酸性粒細胞增加的皮膚病如Kimura病。4.7病綜合征的治療Connelly等以長春新堿治療1例10歲的kimura病合并腎病綜合征男性患兒,因他對口服皮質(zhì)激素順應性差,故改用每周一次長春新堿1mg/m2靜脈注射共4周,3周后腫塊即明顯消退,腎病綜合征緩解。2年后病情復發(fā),但經(jīng)短程長春新堿治療后迅速緩解。4.8各組患兒治療前后4周歷史療效Chartapisak等使用環(huán)磷酰胺2mg/(kg·d)聯(lián)合強的松60mg/(m2·d)治療1例15歲患kimura病相關腎病綜合征的男性兒童,結果療效欠佳。腫塊切除后,尿蛋白仍為(++),IgE水平仍高。5治療前后嗜酸細胞計數(shù)變化是療效判定的主要指標之一,ige成為療效判斷指標之一,ige成功率低,ige成功率低Masayuki等治療兩例患者并動態(tài)觀察血液指標,認為嗜酸細胞是預測腫瘤大小和療效的良好指標,而IgE不是。故治療中觀察嗜酸細胞計數(shù)變化是判斷療效的良好預測指標。Iwai等研究了10年里診斷的9例kimura患者,結果發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞比例>50%、血清IgE水平>10000IU/mL和唾液腺外的多部位病灶這三個因素,是疾病復發(fā)的預后判斷標志。6免疫藥物的作用機制基于原發(fā)性嗜酸細胞增多癥的治療進展,目前認為伊馬替尼(Imatinib)對部分激素治療無效或療效差的HES患者有效,但機制仍未完全了解。伊馬替尼作為酪氨酸激酶抑制劑,能夠選擇性抑制酪氨酸激酶如Ph染色體BCR-ABL、血小板衍生生長因子受體(platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)以及c-Kit等,是可能的作用機制。我們曾對本病患者的淋巴結及病變組織進行免疫組化檢測,結果顯示PDGFR-α以及c-Kit陽性,提示伊馬替尼極有可能是治療本病的有效藥物,研究結果發(fā)表于澳大利亞皇家內(nèi)科學會官方雜志《InternalMedicineJournal》。Buchdunger等報道伊馬替尼治療原發(fā)性嗜酸細胞增多癥時即使100mg/周的低劑量仍能獲得臨床和血液學療效,推測使用伊馬替尼治療本病時,只需低劑量即可獲得療效。4.4局部聯(lián)合使用Boulanger等報道1例Kimura病患者曾兩次嘗試單獨用皮質(zhì)激素治療