./磺胺醋酰鈉的合成<SynthesisSulfacetamideSodium>一：藥品概述磺胺醋酰鈉在臨床上主要用于沙眼、結膜炎等眼科感染,其合成原料易得,反應步驟少,且療效肯定,副反應小,是一種眼科常用藥物。磺胺醋酰鈉的合成是藥物化學實驗教學中常規項目之一,實驗中以藥用磺胺為原料,醋酐為酰化劑,在pH12-14的堿性液中對Nl進行選擇性酰化來制備磺胺醋酰；精制得符合熔點要求的磺胺醋酰后,用20％NaOH水溶液與其成鹽來制備磺胺醋酰鈉。化學名為N-[<4一氨基苯基>-磺酰基]-乙酰胺鈉-水合物,N-[<4-Aminophenyl>-sulfonyl]acetamidesodiumsalfmonohydrate結構式：本品為白色結晶性粉末；無臭味,微苦。易溶于水,微溶于乙醇、丙酮。二：實驗目的1.掌握乙酰化反應的原理2.通過本實驗,掌握磺胺類藥物的一般理化性質,并掌握如何利用起理化性質的特點來達到分離提純產品之目的3.通過磺胺醋酰鈉的合成,掌握如何控制反應過程的pH、溫度等條件及利用生成物與副產物不同的性質來分離副產物。三：實驗原理以藥用磺胺為原料,醋酐為酰化劑,吡啶做催化劑,在pH12~14的堿性液中對N1進行選擇性酰化來制備磺胺醋酰；精制得符合熔點要求的磺胺醋酰后,用5%NaOH乙醇液與其成鹽來制備磺胺醋酰鈉。合成路線如下：四：實驗主要儀器和試劑及物理常數1.主要儀器儀器名稱數量/個儀器名稱數量/個50ml燒杯1電熱套1100ml燒杯1布氏漏斗1溫度計1電子攪拌器1球形冷凝管1100ml三頸瓶1100ml吸濾瓶1250ml吸濾瓶1膠頭滴管1循環水泵1天平1抽濾瓶1水浴1升降臺12.原料規格及配比參數。原料名稱規格用量摩爾數摩爾比沸點〔℃溶點〔℃分子量磺胺Cp17.2g0.11.00172.21醋酐CP3.6ml0.1421.42氫氧化鈉22.5%22ml0.11251.131390318.440氫氧化鈉77%12.5ml0.19251.901390318.440磺胺醋酰自制183214.24磺胺醋酰鈉自制257236.23五、實驗操作步驟〔一磺胺醋酰的制備在裝有攪拌子、溫度計和回流冷凝管的100mL三頸瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氫氧化鈉22mL,開動攪拌,于水浴上加熱至50℃待磺胺溶解后,分次加入醋酐13.6mL,77%氫氧化鈉12.5mL〔首先,滴加醋酐3.6mL,5min后滴加77%氫氧化鈉2.5mL,并保持反應PH在12~13之間；隨后,每次間隔5min交替滴加剩余的醋酐及77%氫氧化鈉,每次2mL,分5次交替加入。加料期間反應溫度維持在50~55℃及PH在12~13之間；加料完畢繼續保溫度攪拌反應30min。反應完畢,停止攪拌,將反應液傾入250mL燒杯中,加水20mL稀釋,用濃鹽酸調pH至7,于冰浴中放置1~2h,冷卻析出固體,抽濾除去固體,用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并用濃鹽酸調至pH4~5用3倍量〔3mL/g10%鹽酸溶解得到的白色粉末,放置30min〔不時攪拌,盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解,抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調至pH5,析出磺胺醋酰,抽濾,壓干。干燥,測熔點〔mp.179~184℃。若產品不和格,可用熱水〔1:15〔二磺胺醋酰鈉的制備將以上所得的磺胺醋酰置于50mL燒杯中,滴加少量水潤濕〔<0.5ml,于水浴加熱至90℃,滴加40%氫氧化鈉至固體恰好溶解,溶液PH為7~8,趁熱抽濾,濾液轉至另一個100ml的小燒杯中放冷析出結晶,抽濾,壓干,干燥,得磺胺醋酰鈉,稱重,注意事項：1.利用主產物和副產物不同的理化性質在不同的pH下分別除去副產物。本實驗中溶液pH的調節應小心注意,按實驗步驟嚴格控制每步反應的pH值,以利于除去雜質。否則實驗會失敗或收率降低。2.滴加乙酸酐和氫氧化鈉溶液是交替進行的,每滴完一種溶液后,反應攪拌5分鐘,再滴入另一種溶液,滴加速度以液滴一滴一滴加入為宜。保持反應液始終在一定的pH值〔pH12~13,否則產率會降低。3、本實驗中使用氫氧化鈉溶液濃度有差別,在實驗中切勿用錯,否則會影響實驗結果,保持反應液最佳堿度是反應成功的關鍵之一。4、pH7時析出的固體不是產物,產物在濾液中。pH4~5時析出的固體才是產物。5、加料期間必須嚴格控制水浴溫度,若溫度過高易引起磺胺醋酰鈉水解和氧化,影響產量和質量,溫度低不易成鈉鹽。6、本實驗使用的氫氧化鈉溶液有多種濃度,實驗中切勿用錯,否則會導致實驗失敗。7、磺胺醋酰鈉的制備中加水的量以使磺胺醋酰略濕即可,0.5ml較難控制,可適當多加一些〔1ml左右,在析晶時再蒸發去一些水分。〔三、實驗流程圖〔1磺胺醋酰的制備〔2磺胺醋酰鈉的制備步驟附圖：六、其他合成線路和方法改進1、以藥用磺胺為原料,醋酐為酰化劑,吡啶做催化劑,在pH12~14的堿性液中對N1進行選擇性酰化來制備磺胺醋酰；精制得符合熔點要求的磺胺醋酰后,用5%NaOH乙醇液與其成鹽來制備磺胺醋酰鈉。乙醇吡啶乙醇吡啶改進后的優勢：在磺胺醋酰制備中,加少量吡啶做催化荊,可使醋酐酰化能力增強,磺胺利用率有明顯提高,磺胺醋酰的收率也由原來的約50％提高到70％左右。在磺胺醋酰鈉制備過程中,采用40％NaOH溶液與磺胺醋酰成鹽,操作繁瑣,需要90℃的水浴加熱,需不斷測pH值,調整到pH7~8后趁熱過濾,濾液要用冰鹽浴冷卻析晶,在實驗教學過程中,發現嚴格按上述步驟操作,仍很難得到產品,因磺胺醋酰鈉易溶于水。根據磺胺酷酰鈉略溶于乙醇的物理性質,用5％NaOH乙醇液取代20％NaOH水溶液,并按計算量進行投料。通過實驗驗證,此步改進使操作簡單化,避免了熱水浴、冰鹽浴,只需在室溫中進行,所用乙醇可通過蒸餾回收,重新利用,更為可貴的是,成鹽一步收率可達982、將每次滴加醋酐的時間延長至10min,可明顯提高產量。或將交替滴加醋酐5次、每次2ml改為交替滴加4次、每次2．5ml,每次滴10min,得到磺胺醋酰不僅產量提高明顯,而且還簡化了操作。適當提高反應溫度60～65℃或延長反應時間至40一60min,可提高磺胺醋酰的產量。七、問題和討論1.為什么會生成雙醋酰胺？答：因為4-N電子云密度大于1-N電子云密度,1位弱酸性+強堿→鹽,使得一位電子云密度增大。2、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酐和氫氧化鈉交替滴加？答：磺胺和乙酐反應生成主產物是我們需要的,該反應為放熱反應,多次少量加入是為了便于控制溫度；加入氫氧化鈉是為了保持pH值,因為堿性環鏡下副產物少主產物多。3.酰化液處理的過程中,pH7時析出的固體是什么？pH5時析出的固體是什么？10%鹽酸中的不溶物是什么？答：pH=7時候析出的固體是未反應的磺胺；5的時候析出的是磺胺醋酰。10%鹽酸中不溶物是雜質和未反應的磺胺。4、為什么在10%鹽酸中有不溶物析出？答：因為在10％鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解,而雙乙酰磺胺由于結構中無游離的芳伯胺基,不能和鹽酸成鹽故析出。5、磺胺醋酰鈉的合成為什么調PH7~8?答：滴加40%氫氧化鈉溶液調pH7~8時可見溶液澄明,顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉,若有微量不溶物,可能是未除盡的副產物。氫氧化鈉溶液切勿過量,因磺胺醋酰鈉在強堿性溶液中和受熱情況下,易氧化水解而致產量和質量下降。6、反應堿性過強其結果磺胺較多,磺胺醋酰次之,雙乙酰物較少；堿性過弱其結果雙乙酰物較多,磺胺醋酰次之,磺胺較少,為什么？答：因堿度過大磺胺雙醋酰易水解成磺胺,且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過小時,反應過程中易生成較多的N－乙酰磺胺,且磺胺雙醋酰分子結構中的N－乙酰基不易水解下來,所以該反應必須控制好pH值。7、將磺胺醋酰制成鈉鹽時,為什么要嚴格控制22.5％NaOH溶液的用量？答：將磺胺醋酰制成鈉鹽時,必須要嚴格控制22.5％NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰鈉水溶性大,由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若22.5％NaOH的量多,則損失很大。必要時可加少量丙酮,使磺胺醋酰鈉析出。8、磺胺類藥物有哪些理化性質？〔一、磺胺類藥物一般為白色或微黃色結晶性粉末；無臭,無味。具有一定熔點。難溶于水,可溶于丙酮或乙醇。〔1、酸堿性因本類藥物分子中有芳香第一胺,呈弱堿性；有磺酰氨基,顯弱酸性,故本類藥物呈酸堿兩性,可與酸或堿成鹽而溶于水〔2、自動氧化反應本類藥物含芳香第一胺,易被空氣氧氧化。〔3、芳香第一胺反應磺胺類藥物含芳香第一胺,在酸性溶液中,與亞硝酸鈉作用,可進行重氮化反應,利用此性質可測定磺胺類藥物的含量。生成的重氮鹽在堿性條件下,生成橙紅色偶氮化合物,可作本類藥物的鑒別反應。〔4、與芳醛縮合反應芳香第一胺能與多種芳醛〔如對二甲氨基苯甲醛、香草醛等縮合成具有顏色的希夫堿.〔5、銅鹽反應磺酰氨基上的氫原子,可被金屬離子〔如銅、銀、鈷等取代,生成不同顏色的難溶性沉淀,可用于鑒別。〔二、磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰鈉的相關理化常數和性質〔1、磺胺：分子量172.21；溶于氫氧化鈉水溶液。〔2、磺胺醋酰：分子量214.24；熔點：182～184℃；微溶于水<150：1>；溶于無水乙醇<15：1>；pKa1〔芳伯氨基>：1.8；pKa2<磺酰氨基>：5.4。〔三、〔1、取本品藥約0.1g,加蒸餾水3ml溶解后,加硫酸銅試液5滴,即產生藍綠色沉淀。〔2、取本品藥約0.1g,加蒸餾水3ml溶解,做鈉鹽的鑒別反應。〔3取供試液少許,加醋酸氧鈾鋅試液,即產生黃色沉淀。〔4用鹽酸潤濕的鉑絲蘸取供試液,在無色火焰中燃燒,火焰即顯鮮黃色。9、如何利用磺胺類藥物的理化性質進行產品純化？答：利用主產物和副產物的解離常數不同,在不同pH條件下分別令主產物溶于溶劑而副產物不溶,過濾后棄去固體；或者主產物不溶而副產物溶,過濾