第九章

二氫吡啶類(lèi)通道阻滯藥物的分析二氫吡啶類(lèi)〔dihydropyridines，DHP〕鈣通道阻滯劑，也稱(chēng)鈣拮抗劑〔calciumantagonist〕,是目前臨床上特異性最高、作用最強(qiáng)的一類(lèi)鈣拮抗劑，廣泛應(yīng)用于缺血性心血管疾病、高血壓、腦血管疾病等的治療。第一個(gè)DHP類(lèi)的代表藥物硝苯地平第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯基-1,4-二氫吡啶母核為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失。3,5位酯基為必要基團(tuán)，酯基中烷氧基不同時(shí)，活性增大，同時(shí)具有立體選擇性4位為苯環(huán)取代，苯環(huán)鄰位或間位有吸電子基團(tuán)時(shí)，活性增加。常見(jiàn)二氫吡啶類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)苯磺酸氨氯地平Amlodipine

BesylateC20H25ClN2O5·C6H6O3S567.05白色或類(lèi)白色粉末。在甲醛或N,N-二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中略溶。非洛地平FelodipineC18H19Cl2NO4384.25白色至淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；遇光不穩(wěn)定。在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)141～145

伊拉地平

IsradipineC9H21N3O5

371.39白色結(jié)晶性粉末。在丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)約168℃

拉西地平LacidipineC26H33NO6455.6白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。在丙酮中易溶，在無(wú)水乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)約178℃鹽酸尼卡地平

Nicardipine

HydrochlorideC26H29N3O6·HCl515.99淡黃綠色結(jié)晶性粉末。在甲醇和冰醋酸中易溶，在乙醇中略溶，在水、乙腈和醋酐中微溶。遇光不穩(wěn)定。熔點(diǎn)：167～171℃硝苯地平

Nifedipine

C17H18N2O6346.34黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；遇光不穩(wěn)定。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)

171～175℃尼伐地平

NilvadipineC19H19N3O6385.37黃色結(jié)晶性粉末。在乙腈中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)

167～171℃尼莫地平NimodipineC21H26N2O7418.45淡黃色結(jié)晶性粉末或粉末；無(wú)臭；遇光不穩(wěn)定。在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶熔點(diǎn)

124～128℃尼索地平NisoldipineC20H24N2O6388.41黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；遇光不穩(wěn)定。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)

148～152℃尼群地平

NitrendipineC18H20N2O6360.37黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；遇光易變質(zhì)。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)157～161℃二、主要理化性質(zhì)1、二氫吡啶環(huán)的復(fù)原性二氫吡啶類(lèi)藥物分子中有二氫吡啶環(huán)，具有復(fù)原性。

可用氧化復(fù)原反響鑒別或氧化復(fù)原滴定法進(jìn)行含量測(cè)定。2、硝基的氧化苯環(huán)上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被復(fù)原為芳伯氨基，進(jìn)一步用重氮化-偶合反響鑒別。3、二氫吡啶環(huán)氨基質(zhì)子解離性與堿作用時(shí),二氫吡啶環(huán)1,4-位氫均可發(fā)生解離,形成p-π共軛而發(fā)生顏色變化,利用該類(lèi)反響可鑒別本類(lèi)藥物

。4、光不穩(wěn)定性二氫吡啶類(lèi)化合物遇光極不穩(wěn)定，易發(fā)生光化學(xué)歧化作用，因此二氫吡啶類(lèi)藥物的分析應(yīng)該避光操作，同時(shí)應(yīng)檢查引入的特殊雜質(zhì)。5、旋光性二氫吡啶環(huán)的C4位多為手性碳原子，具有旋光性，如“左氨氯地平〞。但是臨床藥物大多為消旋體。6、吸收光譜特性含苯環(huán)，在紫外光區(qū)有吸收具特征紅外吸收IR第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)鑒別法㈠與亞鐵鹽反響二氫吡啶類(lèi)藥物苯環(huán)上硝基具有氧化性，可將氫氧化亞鐵氧化為紅棕色氧化鐵沉淀。ChP2021鑒別尼莫地平：㈡與氫氧化鈉試液反響二氫吡啶類(lèi)藥物丙酮溶液與氫氧化鈉試液反響顯橙紅色。ChP2021鑒別硝苯地平：㈢沉淀反響1,4-二氫吡啶的結(jié)構(gòu)可與重金屬鹽類(lèi)形成沉淀尼莫地平+氯化汞白色沉淀↓尼群地平+碘化鉍鉀橙紅色沉淀↓ChP2021鑒別尼莫地平注射液：㈣重氮化-偶合反響苯環(huán)硝基+鋅粉H+芳伯氨基重氮化偶合反響B(tài)P2021鑒別硝苯地平：取本品25mg，加10ml鹽酸-水-乙醇混合溶液〔1.5：3.5:5〕，微熱，參加鋅粒0.5g，放置5分鐘，過(guò)濾，濾液加亞硝酸鈉溶液〔10mg/L〕5ml，放置2分鐘，再參加氨基磺酸銨溶液〔50g/L〕2ml，搖勻，參加鹽酸萘乙二胺溶液〔5g/L〕2ml，即顯紅色〔持續(xù)5分鐘以上〕二、分光光度法㈠紫外分光光度法本類(lèi)藥物均具有芳環(huán)，在紫外區(qū)有特征吸收尼群地平軟膠囊的鑒別〔ChP2021〕：鹽酸尼卡地平〔JP16〕：取本品及其對(duì)照品，分別加乙醇〔99.5%〕溶解并稀釋制成每1ml中含10μg的供試品溶液和對(duì)照品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定，供試品溶與對(duì)照品溶液在相同波長(zhǎng)處的吸收光譜一致。㈡紫外分光光度法尼群地平片的鑒定〔ChP2021〕:三、色譜法㈠高效液相色譜法尼莫地平片的鑒別〔ChP2021〕:㈡薄層色譜法苯磺酸氨氯地平的鑒定〔ChP2021〕:取本品與苯磺酸氨氯地平對(duì)照品，分別加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平約5mg的溶液，作為供試品溶液與對(duì)照品溶液。照薄層色譜法〔通那么0502〕試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲基異丁基酮-冰醋酸-水〔2:1:1〕的上層液作為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位置和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的位置和顏色相同。第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)與檢查二氫吡啶類(lèi)藥物遇光極不穩(wěn)定，易發(fā)生光化學(xué)歧化作用，引入雜質(zhì)因此各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)中均規(guī)定在避光條件下進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，大多采用HPLC，亦可采用TLC。一、硝苯地平中有關(guān)物質(zhì)的檢查硝苯地平在光照和氧化劑存在條件下分別產(chǎn)生兩種降解氧化產(chǎn)物雜質(zhì)Ⅰ硝苯地平雜質(zhì)Ⅱ〔主要〕對(duì)人體極為有害第四節(jié)含量測(cè)定一、鈰量法利用二氫吡啶類(lèi)藥物的復(fù)原性，可用鈰量法測(cè)定含量。也稱(chēng)硫酸鈰法，是以Ce(SO4)2為標(biāo)準(zhǔn)溶液的氧化復(fù)原滴定法。由于酸度較低時(shí)Ce4+易水解，故本滴定在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行。Ce4+具有黃色，Ce3+為無(wú)色，故Ce4+自身可作指示劑，但不夠靈敏，常用鄰二氮菲作指示劑，終點(diǎn)敏銳。本法特別適合于糖漿劑、片劑等制劑的測(cè)定。硝苯地平的含量測(cè)定〔ChP2021〕硝苯地平與硫酸鈰反響的摩爾比為1:2.用鄰二氮菲指示液指示終點(diǎn)。終點(diǎn)時(shí)微過(guò)量的Ce4+將指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙紅色消失，以指示終點(diǎn)。鄰二氮菲指示液應(yīng)臨用新制。二、紫外-可見(jiàn)分光光度法本類(lèi)