天津市醫療機構制劑室監督檢查原則（試行）（征求意見稿）第一章總則為加強醫療機構制劑室監督管理，保障醫療機構制劑安全有效，根據《醫療機構制劑配制質量管理規范（試行）》、等有關規定，參考《藥品生產質量管理規范（修訂）》，結合我市實際，制訂本原則。醫療機構制劑室監督檢查是指市場和質量監督管理部門（下列簡稱：市場監管部門）根據法定程序，對我市醫療機構制劑配制條件和配制過程等進行日常檢查的監督管理活動。本原則合用于天津市行政區域內，市場監管部門對醫療機構制劑室的監督檢查。天津市市場和質量監督管理委員會負責全市醫療機構制劑配制的監督管理工作。各區縣市場和質量監督管理局（下列簡稱：各區縣局）根據市市場監管委的工作布署，負責組織實施本轄區內的監督檢查工作。第二章質量與文獻管理第五條制劑室配制制劑應持有和保存下列文獻：（1）《醫療機構制劑許可證》及有關申請、驗收、整治和變更統計；（2）制劑品種的注冊批件及有關變更批件；（3）制劑品種的注冊質量原則及有關變更批件；（4）制劑室監督檢查文獻及統計。第六條制劑室應制訂對制劑配制全過程的實施有效管理的質量管理體系文獻。質量管理體系文獻應涉及制劑室管理文獻、程序文獻及操作規程和統計文獻，全部文獻的制訂應符合制劑配制全過程的實際管理需要、含有可操作性，能夠確保質量管理體系有效運行。制劑室實際運行管理的各個方面應與質量管理體系文獻規定相一致。管理文獻涉及的內容應涉及機構、人員、環境、設施設備、物料、質量、驗證和文獻的管理。第八條為確保上述管理文獻的有效實施，制劑室應制訂對應的程序文獻，擬定管理文獻有關規定的執行程序。制劑室應制訂操作規程，以確保制劑配制和質量管理各項操作的原則化和規范化，并符合管理文獻和程序文獻的規定規定。操作規程應涉及設施設備、物料管理、制劑配制、質量檢測、驗證等操作規程。制劑室應制訂原則化的統計文獻。統計文獻是制劑室員工在執行管理文獻、程序文獻和操作規程過程中所形成的文字和統計。涉及人員管理與培訓統計；環境維護和清潔統計、設施設備管理、維修、清潔、驗證和使用統計；物料管理、使用統計；制劑配制統計；物料和成品制劑質量檢查統計及檢查報告；制劑儲存、發放使用審查、不良反映統計等。各類文獻的制訂和修訂應按照文獻管理的有關規定和程序規定實施，應原則起草部門（起草人）、同意人、同意日期和執行日期、文獻編號等有關信息。第十二條制劑室應制訂文獻檔案管理的有關規定。各類文獻的保存應符合文獻檔案管理的有關規定，質量原則、工藝規程等其它重要文獻應當長久保存，批統計最少保存至制劑使用期后一年。第三章機構與人員第十三條醫療機構應當建立與制劑配制相適應的質量管理組織，質量管理組織普通由藥學部（藥劑科）及制劑室、藥檢室等有關部門負責人員構成，質量管理組織應設立質量管理負責人。第十四條質量管理組織推行質量確保和質量控制的職責。負責全部與制劑質量有關的活動和事務，負責審核全部與制劑配制質量管理有關的文獻。定時組織對制劑室質量管理體系運行狀況進行自查。第十五條醫療機構制劑室應明確規定各部門和崗位的職責，應配備足夠數量并含有適宜資質（含學歷、培訓和實踐經驗）的人員從事管理和操作。全部人員應明確并理解自己的職責，熟悉與其職責有關的規定，并接受必要的培訓，涉及崗前培訓和繼續培訓。崗位的職責不得有空缺，重疊的職責應有明確的解釋。第十六條制劑室負責人是制劑配制和質量管理體系的最高管理者，須經醫療機構法人授權，全方面負責醫療機構制劑日常管理。制劑室負責人應含有藥學或有關專業本科以上學歷（或高級以上專業技術職稱），含有三年以上醫療機構制劑配制管理實踐經驗，其中最少有一年醫療機構制劑質量管理工作經驗，接受過與制劑配制及有關品種的專業知識培訓。第十七條制劑室配制和質檢部門的負責人不得互相兼任。制劑配制負責人和質檢負責人變更時應于30日內報所在轄區各區縣局備案。第十八條質量管理負責人經醫療機構制劑負責人授權，負責質量管理活動的實施和監督。質量管理負責人應最少含有藥學或有關專業本科學歷（或中級專業技術職稱），含有五年以上醫療機構制劑配制質量管理實踐經驗，其中最少有一年以上醫療機構制劑質量管理工作經驗，接受過與配制品種范疇有關的專業知識培訓。第十九條制劑配制負責人是醫療機構制劑配制過程的最高管理者，經醫療機構制劑負責人授權，負責制劑配制全過程的實施和監督。制劑配制負責人應含有藥學或有關專業大專以上學歷（或中級以上專業技術職稱），含有三年以上從事醫療機構制劑配制的實踐經驗，接受過與配制產品范疇有關的專業知識培訓。第二十條制劑室從事配制技術工作的人員應配有藥士或中專以上學歷以上藥學學歷或職稱，中藥制劑應有對應專業的藥學技術人員。其別人員應含有高中以上文化程度，含有基礎理論知識和實際操作技能，并經培訓合格持證上崗。第二十一條藥檢室負責人應含有藥學或有關專業大專以上學歷（或中級以上專業技術職稱），熟悉藥品管理法規，含有質量管理能力。第二十二條藥檢室最少應配備2名檢查人員從事制劑質量檢查和復核工作，含有基礎理論知識和實際操作技能并經培訓合格持證上崗。第二十三條應制訂年度人員培訓計劃，建立人員檔案，各崗位人員應通過法律法規、專業技能、崗位職責及風險管理培訓等，每年最少考核1次，有考核統計備存并評定培訓效果。第四章環境與設施第二十四條制劑室周邊環境必須確保制劑質量的規定，制劑室30米以內不得有公廁、鍋爐房、太平間、傳染病房、動物房、垃圾站以及其它污染源，10米以內不得有露土地面，外部環境要保持清潔。第二十五條制劑室含有與配制劑型相適應的空氣干凈度規定級別的廠房，空調凈化系統的設計、運行管理應符合GMP規定。房屋和面積必須與所配制的制劑劑型和規模相適應。第二十六條制劑室應各區域有防塵、防污染、防昆蟲及其它動物進入的有效方法及設施。第二十七條各工作間應按制劑工序和空氣干凈度級別規定合理布局。不同干凈度的房間應按空氣干凈度的高低由內向外布置。干凈室（區）應維持一定的正壓，并送入一定比例的新風，空氣干凈度不同等級相鄰房間的靜壓差不低于5帕斯卡，干凈區與室外靜壓差不低于10帕斯卡。第二十八條制劑室應按制劑工序合理布局，人、物流分開，普通區和干凈分辨開；內服制劑與外用制劑分開；無菌制劑與其它制劑分開；中藥制劑與西藥制劑分開；配制、分裝與貼簽、包裝分開。第二十九條制劑室干凈區的內表面應平整光滑，無裂縫、接口嚴密，無顆粒物脫落并能耐受清洗和消毒。墻壁與地面等交界處宜成弧形或采用其它方法，以減少積塵和便于清潔。第三十條干凈室的窗戶、技術夾層及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或頂棚的連接部位均應密封，應避免出現不易清潔的部位，并盡量在干凈區外部對其進行維護。第三十一條干凈室應有足夠照明和適宜的溫度及相對濕度。干凈室溫度應控制在18-26度，相對濕度控制在45-65%。（工藝有特殊規定的除外）空氣的微生物數和塵粒數應符合規定，應定時檢測并統計。第三十二條多個制劑應根據不同的需要設立不同的操作間，每個劑型按工序劃分操作崗位，進入干凈區必須設有一次更衣、二次更衣，洗手消毒和烘干設施符合規定。第三十三條多個制劑應根據劑型的需要，工序合理銜接，應有避免污染和交叉污染，避免混淆和差錯的方法。第三十四條制劑室應含有與所配制制劑對應的原輔料庫、包裝材料庫、成品庫房，各庫房應各自獨立，面積與制劑配制規模相適應，并有溫度調控、防鼠、防蟲、防混淆及交叉污染等方法；包裝成品、半成品、原輔料、包裝材料應有待驗、合格、不合格的空間且標志明顯。第三十五條中藥制劑應設中藥材前解決房間和中藥挑選工作臺，工作臺表面平整，易干凈、不產生脫落物；篩選、切片、粉碎等操作應有有效的除塵、排風設施，避免粉塵污染和交叉污染。第三十六條中藥制劑室必須要有與其配制品種相適應的提取車間及其它單元操作間等對應的配制能力，確保中藥提取、粉碎等各環節的質量全過程監管。第三十七條中藥制劑提取、濃縮宜采用密閉系統進行操作，并在線清潔，以避免污染且必須與其后續工序嚴格分開，有良好的排風、水蒸氣控制的設施。第三十八條藥檢室使用面積與設施應與其所肩負的檢查任務相適應，實驗室與配制區應分開，實驗室根據檢測功效的不同劃分化學檢查室、儀器分析室和微生物檢查室(含陽性對照室)等；含有留樣觀察室（柜），對樣品進行留樣和穩定性考察以及統計。第五章設施設備第三十九條制劑室應含有與制劑劑型和品種相適應的、符合制劑質量規定的設備、衡器、量具等，內服和外用器具應分開。配制和檢查設備應建立有明確的使用、清潔、維護、維修等操作規程；并保存對應操作統計。各類設備應由專人管理，在確認的參數范疇內使用。第四十條各類設備不得對制劑產生次生危害，與制劑直接接觸的配制設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、光滑耐腐蝕，設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對制劑或容器造成污染；與制劑直接接觸的潤滑劑應使用食用級。第四十一條制劑用水的制備應含有對應的設備設施，制水系統的設計、運行管理應符合GMP規定。制備、儲存和分派應能避免微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕，管道的設計和安裝應避免死角、盲管。第四十二條藥檢室應配備與配制品種相適應的檢查儀器設備。用于制劑配制和檢查的儀器、儀表、量具、衡器等其合用范疇和精密度應符合制劑配制和檢查的規定，應定時校驗，并有合格標志。校驗統計應最少保存一年。第四十三條所用設備應在顯著位置有狀態標記，標明設備編號和內容物（物料或半成品等名稱、規格、批號），沒有內容物的應標明清潔狀態；并注明清潔的時間和再清潔的周期；如需對設備消毒滅菌，必須規定消毒滅菌的具體辦法。第四十四條閑置不用的設備應當搬出配制和質量控制區；有故障的設備應有醒目的狀態標記；重要固定管道應標明內容物名稱和流向。第四十五條配制環境（車間或房屋）改造、設施設備進行有可能影響技術參數的維修或更換重要配制的設施設備后，應當進行驗證確認，符合規定后方可用于制劑配制。第四十六條設備要有專人管理，應按照操作規程和校準計劃定時對配制和檢查用衡器、量具、儀表、統計和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存有關統計。并有合格標志并標明使用期，校準的量程范疇涵蓋實際配制和檢查的使用范疇。第四十七條應當建立并保存設備采購、安裝、驗證的文獻和統計。制訂設備的防止性維護計劃和操作規程，設備的維護和維修應有對應的統計。第六章物料管理第四十八條配制制劑的原料應符正當定藥品質量原則，從正當單位購入，有同意文號和批號，并在效期內使用。第四十九條輔料及包裝材料應按規定進行檢查，符合原則后方可使用，內服制劑的輔料應符合藥用或食用原則。配制制劑用的直接接觸藥品的包裝材料必須符合質量原則的規定。第五十條沒有藥用原則的特殊原輔料應進行安全性等實驗。經驗證符合藥用規定并制訂質量原則，經市市場監管部門同意。第五十一條制劑配制所用的中藥材應按質量原則購入，合理儲存與保管。第五十二條重要原輔料及包裝材料應從質量管理部門同意的供應商處采購，并定時對供應商進行質量審計；重要供應商不應隨意變更，如需變更應對產品進行有關驗證及穩定性考察。第五十三條全部物料應嚴格管理，在物料的接受、待驗、取樣、貯存、發放及使用、均應執行原則操作規程及工藝規程。不合格物料應獨立寄存，避免與其它物料混淆，并應及時解決。第五十四條藥品類易制毒化學品、醫療用毒性藥品、毒性中藥材、易燃易爆和其它危險品的貯存、保管，應嚴格執行國家的有關規定。第五十五條物料應按規定的儲存條件儲存，在使用期內使用；無效期規定的物料，制劑室應根據物料的物理、化學性質，制訂定時檢查的制度，確保使用的物料質量符合規定。儲存期內如有特殊狀況應對物料及時檢查。第五十六條制劑的標簽、使用闡明必須與市場監管部門審核同意的內容、式樣、文字相一致，不得隨意更改。第五十七條制劑的標簽、使用闡明書應專柜寄存，專人保管，按實際需要量領用；標簽出入庫、銷毀應有統計，不得流失。第七章衛生管理第五十八條制劑室應有避免污染的衛生方法和衛生管理制度，并由專人負責。第五十九條配制間不得寄存與配制無關的物品。配制中的廢棄物應及時解決。第六十條更衣室、浴室及廁所的設施不得對干凈室（區）產生不良影響。第六十一條配制間和制劑設備、容器等應有清潔規程，內容涉及：清潔辦法、程序、間隔時間、使用的清潔劑或消毒劑、清潔工具的清潔辦法和寄存地點。第六十二條干凈室應定時消毒，使用的消毒劑不得對設備、物料和成品產生污染。消毒劑品種應定時更換，避免產生耐藥菌株。第六十三條工作服的選材、式樣及穿戴方式應與配制操作和干凈室等級規定相適應，并不得混穿。干凈室工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質。無菌工作服必須包蓋全部頭發、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物并不得混穿。第六十四條不同干凈度級別房間使用的工作服應分別定時清洗、整頓，必要時應消毒或滅菌。洗滌時不應帶入附加的顆粒物質。第六十五條干凈室（區）僅限于在該室的配制人員和經同意的人員進入。參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區和質量控制區，特殊狀況確需進入的，應當事先對個人衛生、更衣等事項進行指導。第六十六條任何進入配制區的人員均應按規定洗手、更衣。進入干凈室（區）的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸制劑。第六十七條配制人員應有健康檔案，并每年最少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事制劑配制和分裝工作。第八章配制管理第六十八條制劑配制前，重要操作的工作臺等必須用物理或化學的辦法進行清潔、消毒或滅菌。檢查配制場合確保無上次遺留產品文獻、或與本批配制無關的物料，設備處在清潔及待用狀態，并有檢查統計。還應當核對物料或中間產品的名稱、批號和標記，確保生產所用物料或中間產品對的且符合規定。第六十九條新制劑的配制工藝及重要設備應按驗證方案進行驗證。當影響制劑質量的重要因素，如配制工藝或質量控制辦法、重要原輔料、重要配制設備等發生變化時，以及配制一定周期后，應進行再驗證。全部驗證統計應歸檔保存。第七十條驗證文獻應涉及驗證方案、驗證統計、驗證報告、評價和意見、同意人等。第七十一條配制制劑必須有處方、配制規程和原則操作規程。配制規程和原則操作規程不得任意修改，如需修改時必須按制訂時的程序辦理修訂、審批手續。第七十二條每批產品應按產量和數量的物料平衡進行檢查。如有顯著差別，應查明因素，在得出合理解釋、確認無潛在質量風險后，方可按正常產品解決。第七十三條應根據制劑配制規程選用工藝用水。工藝用水應定時按中國藥典的規定進行全檢，每次檢查均應有具體統計。工藝用水應根據驗證成果，規定檢查周期。第七十四條每批制劑的每一配制階段完畢后應由配制操作人員清場，填寫清場統計。清場統計內容應涉及：工序、品名、配制批號、清場日期、檢查項目及成果、清場負責人及復查人簽名。清場統計應納入批配制統計。第七十五條不同制劑（涉及同一制劑的不同規格）的配制操作不得在同一操作間同時進行。如確實無法避免時，必須在不同的操作臺配制，并應采用避免污染和混淆的方法。第七十六條在配制過程中應避免稱量、過篩、粉碎等可能造成粉末飛散而引發的交叉污染，以及配制過程中其它可能引發的交叉污染，應有避免產生交叉污染的方法。第七十七條每一配制操作間或配制用設備、容器須有醒目的狀態標示，應標明物料名稱、批號、狀態及數量等。第七十八條液體制劑配制、過濾、灌封、滅菌等過程應在規定時間內完畢；配制中的中間產品應規定貯存期和貯存條件。第七十九條制劑產品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品普通不得進行返工。只有不影響產品質量、符合對應質量原則，且根據預定、經同意的操作規程以及對有關風險充足評定后，才允許返工解決。返工應當有對應統計。第八十條每批產品應當有對應的批配制統計，能夠追溯該批產品的配制歷史以及與質量有關的狀況。批配制統計的每一頁應當標注產品的名稱、規格和批號。第八十一條批配制統計內容涉及：（1）產品的名稱、規格、批號。（2）配制各個工序開始及結束日期及時間（3）各個工序負責人、操作復核人員簽名（4）每一原輔料批號、數量（5）工藝參數及重要設備（6）中間體控制、不同工序產量及物料平衡計算（7）特殊問題或異常事件的統計及同意等。第八十二條制劑應有批包裝統計，批包裝統計的內容應涉及：（1）待產品的名稱、批號、規格、配制日期和使用期（2）包裝操作日期和時間（3）負責人、操作人員簽名（4）包材的名稱、批號和使用數量（5）包裝實樣及使用設備（6）印有批號的標簽和使用闡明書（7）特殊問題或異常事件的統計及同意等。（8）全部印刷包裝材料及待包裝產品的名稱以及發放、使用、銷毀或退庫的數量、實際產量及物料平衡檢查。第八十三條每批制劑均應有能反映配制各個環節的完整統計,涉及批生產統計、批包裝統計、批檢查統計和藥品放行審核統計等。操作人員應及時填寫統計，統計要清晰整潔、內容真實、數據完整，不得撕毀和任意涂改，需要涂改時，更改人應在更改處簽字并使被更改部分能夠識別。第九章委托配制第八十四條制劑配制委托方應當是獲得該制劑同意文號的醫療機構。第八十五條制劑配制受托方應當是持有《醫療機構制劑許可證》的醫療機構或持有《藥品生產質量管理規范》認證證書的藥品生產公司，并應含有下列條件：《醫療機構制劑許可證》或《藥品生產質量管理規范》認證證書含有接受委托配制制劑的劑型。應建立有效運行的質量管理體系和質量管理體系文獻。應設立制劑的配制管理機構、質量管理機構、質量檢查機構、物料管理機構、人員管理機構和設施設備維護保障機構，并明確機構職責、配備對應人員。應設立核心崗位管理人員，涉及：制劑室負責人；制劑配制負責人；質量負責人等。其中，制劑配制負責人與質量負責人不得兼任。（五）應含有與配制制劑相適應的車間、設施、設備和輔助設施。第八十六條中藥制劑配制的負責人和質量負責人應含有中藥學或生藥學等中藥有關專業大專以上學歷，最少三年以上從事中藥制劑配制和質量管理工作經驗，接受過與配制中藥制劑有關的專業知識培訓。第八十七條醫療機構制劑室配制車間總面積應不低于1000平方米，并應根據配制工藝規定建立凈化車間。車間構造設計，內部環境符合GMP規定；應含有與配制制劑相適應的設備，全部設備的技術參數應達成規定，并通過驗證。第八十八條制劑委托配制應由委托方和受托方訂立制劑委托配制書面合同，明確雙方責任及有關技術事項。新制劑委托配制應在申報制劑注冊申請時一并提出，由注冊審批部門組織進行資料審查和現場檢查，符合規定的，予以同意。已獲得同意文號的制劑，需要委托配制或變更委托配制機構的，應向市市場監管委藥化生產監管處提出申請，經審查符合規定的，方可進行委托配制。第八十九條制劑委托配制應當嚴格執行同意的處方、工藝和質量原則，其包裝規格、標簽及使用闡明書等應當與同意的內容相似。在委托配制的制劑包裝、標簽和闡明書上，應當標明委托單位和受托單位名稱和受托單位配制地址。第九十條委托配制的制劑留樣儲存環境應符合規定。制劑批配制統計應能真實、完整統