類風濕關節炎及其治療自身免疫病不同系統疾病自身免疫病舉例結締組織疾病皮肌炎,硬皮病,類風濕關節炎,系統性紅斑狼瘡神經肌肉疾病重癥肌無力，多發性硬化，脫髓鞘疾病內分泌性疾病慢性甲狀腺炎，青少年型糖尿病，原發性腎上腺皮質萎縮消化系統疾病惡性貧血與萎縮性胃炎,慢性非特異性潰瘍性結腸炎,慢性活動性肝炎泌尿系統疾病自身免疫性腎小球腎炎,肺腎出血性綜合征血液系統疾病自身免疫性溶血性貧血,特發性血小板減少性紫癜,特發性白細胞減少癥主要內容類風濕關節炎的臨床基礎類風濕關節炎的治療：類風濕關節炎的常用治療藥物類風濕關節炎的藥物治療類風濕關節炎的臨床基礎流行病學與疾病特點病因與發病機制臨床表現實驗室檢查和輔助檢查診斷標準嚴重危害人類健康的“5D”典型代表殘疾－Disability痛苦－Discomfort死亡－Death經濟損失－Dollarlost藥物中毒－Drugtoxicity類風濕關節炎Rheumatoidarthritis,RA是一種常見的以慢性破壞性關節病變為特征的全身性自身免疫病發病率22-60/10萬，可發生于任何年齡，發病高峰在30-50歲，女性多發。類風濕關節炎疾病特點：1、潛在多關節變形

侵犯多個關節，常以手足小關節起病

呈對稱性2、廣泛的關節外表現病因與發病機制抗原驅動、T細胞介導及遺傳相關的自身免疫病中心環節：感染因素和自身免疫反應感染因素：最相關的是奇異變形桿菌和結核桿菌,借助菌體蛋白與類風濕關節炎自身蛋白的交叉免疫反應而致病結核桿菌:65KD熱休克蛋白的一段9個氨基酸片段與軟骨中的一種糖蛋白序列相同奇異變形桿菌:菌體表面抗原與HLA-DR4及Ⅱ型膠原α1鏈有相同序列EB病毒、細小病毒、其他（巨細胞病毒、肝炎病毒…)病因與發病機制易感性因素：

遺傳性HLA-DQ

內分泌因素環境因素

寒冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙、精神刺激臨床表現全身表現：疲乏、無力、低熱、納差、體重減輕、四肢麻木、手指發涼、貧血等癥狀臨床表現關節表現1、疼痛及壓痛：持續性和對稱性2、腫脹3、晨僵4、關節畸形5、骨質疏松類風濕關節炎的關節受累的分布環杓關節10%肩鎖關節50%顳頜關節30%近端指間和掌指關節90%頸椎40%肩關節60%胸鎖關節30%髖關節50%肘關節50%膝關節80%腕關節80%跖趾關節90%踝和距骨下關節80%臨床表現晨僵：

是反映全身炎癥嚴重程度的指標

休息時水腫液蓄積在炎性組織中遷延不愈或反復發作者，侵犯至關節軟骨及周圍組織致關節脫位畸形，典型的指間關節屈曲呈“鈕扣花”樣。類風濕關節炎晚期的關節畸形手紐扣花樣畸形：近端指間關節屈曲，遠端指間關節過伸類風濕關節炎晚期的關節畸形天鵝頸樣畸形:遠端指間關節屈曲,近端指間關節過伸臨床表現關節外病變：1、類風濕結節2、血管炎：重癥RA患者3、心臟損害、胸膜和肺損害4、腎損害5、神經系統損害6、淋巴結病7、其他類風濕結節實驗室檢查和輔助檢查1、血清及細胞學檢查2、滑液3、影像學檢查4、關節鏡及針刺活檢1、血清及細胞學檢查特異性抗體：

類風濕因子RF，抗核周因子,抗角蛋白抗體,抗瓜氨酸合成蛋白抗體（ACPA抗體）,RA33抗體RF陽性者多伴關節外表現HLA-DR急性時相反應物：C-反應蛋白、血沉血液學改變：

貧血；病情活動時可有血小板升高2、滑液多呈炎性特點早期患者滑液內單個核細胞占多數補體C3水平多下降滑液內可測出RF、免疫復合物等3、影像學檢查X線：典型：關節腫脹、關節面模糊/毛糙

關節周圍的骨質疏松晚期：關節間隙變窄，普遍性骨質疏松CT:分辨關節間隙能力優MRI：對早期發現關節破壞很有幫助

發病4個月即可通過MRI發現關節破壞的跡象4、關節鏡及針刺活檢關節鏡：微創手術，對診斷和治療均有價值針刺活檢：用于診斷診斷標準RA診斷標準(ARA,1987)

1、晨僵至少1h(持續≥6w)

2、3個或以上關節腫痛(持續≥6w)

3、腕、掌指關節或近端指間關節腫(持續≥6w)

4、對稱性關節炎(持續≥6w)

5、皮下結節6、類風濕因子陽性

7、手X線平片改變具備以上4條或以上者可確診為RA2010年ACR/EULAR關于RA新的分類標準

適用人群

至少有一個關節明確表現為滑膜炎（腫脹）

滑膜炎無法用其他疾病解釋RA分類標準評分系統（各項總和≥6分可以診斷RA）關節受累血清學（至少需要1條）1個大關節0RF和ACPA均陰性02~10個大關節1RF和/或ACPA低滴度陽性21~3個小關節（伴或不伴大關節受累）2RF和/或ACPA高滴度陽性

3

4~10個小關節（伴或不伴大關節受累）3>10個關節（至少一個小關節受累）5

急性時相反應物（至少需要1條）癥狀持續時間CRP和ESR正常0<6周0

CRP或ESR異常1

≥6周1

類風濕關節炎的治療1、一般治療2、藥物治療3、免疫凈化4、干細胞移植5、外科治療

正規內科治療無效

嚴重關節功能障礙一般治療功能鍛煉：促進關節功能恢復心理治療腫脹明顯者注意休息關節制動風濕關節炎常用治療藥物治療藥物非甾體抗炎藥緩解病情抗風濕藥及免疫抑制劑糖皮質激素植物藥非甾體抗炎藥NSAIDsNon-steroidanti-inflammatorydrugs傳統一線抗風濕藥抑制炎癥介質的釋放和由此引起的炎癥反應過程而發揮作用抗炎、止痛、消腫、退熱起效快，能在短時間內緩解癥狀，不能阻止疾病的發展NSAIDs主要藥物：常用的NSAIDS:扶他林,萘普生,布洛芬傾向性COX2抑制劑:萘丁美酮(瑞力芬),尼美舒利,依托度酸選擇性COX2抑制劑:西樂葆(Celecoxib,塞來昔布),依托考昔(Etoricoxib)NSAIDs藥物的選擇基于以下因素選擇：不良反應費用服藥是否方便、作用持續時間根據不良反應選擇藥物不同藥物耐受性因人而異服用最大劑量1~2周后判斷療效效果不佳可換另一種NSAIDs藥物避免口服兩種以上的NSAIDs根據不良反應選擇藥物對具有發生嚴重胃腸不良反應危險因素的患者：小劑量潑尼松代替NSAIDs用高選擇性的COX-2抑制劑使用NSAIDs與胃黏膜保護藥的聯合治療根據服用方法、持續時間選擇藥物短效類：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛中效類：酮洛芬、雙氯芬酸、萘普生、塞來昔布長效類：萘丁美酮、美洛昔康緩解病情抗風濕藥與免疫抑制劑又叫慢作用藥

Slow-actingantirheumaticdrugsSAARDs類風濕關節炎的病程發展嚴重性

0病程(年)51015202530炎癥殘疾放射線KirwanJR.JRheumatol.1999;26:720-725.緩解病情抗風濕藥DMARDsDiseasemodifyingantirheumaticdrugs傳統二線治療藥物及早使用能減緩或阻止關節的侵蝕及破壞起效緩慢，用藥1~6月后才出現明顯的臨床療效對疼痛的緩解作用較差常有各種不同毒副作用，應密切觀察，定期進行實驗室檢查常用DMARDs藥物柳氮磺吡啶抗虐藥：氯喹、羥氯喹金制劑青霉胺細胞毒藥物：甲氨蝶呤、來氟米特、硫唑嘌呤、環磷酰胺、笨丁酸氮芥其他：米諾環素新型治療藥物：環孢素、霉酚酸酯、生物制劑柳氮磺吡啶sulfasalazine,SSZ舒腹捷、長建寧，維柳芬口服不易吸收的磺胺藥在腸微生物作用下分解成代謝物，較長時間停留在腸壁組織中起到抗菌消炎和免疫抑制作用同時抑制前列腺素的合成以及其他炎癥介質白三烯的合成柳氮磺吡啶SSZ減輕關節局部炎癥和晨僵，使血沉和C反應蛋白下降，減緩滑膜的破壞小劑量開始治療，逐漸遞增至2~3g/d

第1周0.5~1g/d，分2次口服

用藥后1~3月可起效柳氮磺吡啶SSZ常見：

胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉

中樞神經系統：頭痛、抑郁少見：

造血系統損害

治療頭3個月監測血常規/2W，以后每月復查皮疹、肝損害不良反應：通常耐受性良好抗瘧藥antimalarials氯喹和羥氯喹（HCQ）抑制抗原加工和呈遞，致炎癥部位CD4+下調，抑制淋巴細胞功能等緩解關節疼痛、腫脹，減輕關節的組織結構損傷適用于RA早期或非活動期氯喹和羥氯喹口服吸收迅速，服藥3~4月達到穩態血藥濃度半衰期：羥氯喹40d，氯喹5~69d主要從腎臟排除尿液酸化時可增加排泄率（4-氨基喹啉類）氯喹和羥氯喹氯喹療效稍優于羥氯喹

羥氯喹副作用小（1/3）起效較慢，治療2~4月后見效用法：小劑量開始，1~2周增至足量氯喹和羥氯喹不良反應常見：胃腸道反應：惡心、嘔吐皮疹眼部損害蓄積毒性

角膜蓄積（50%）

視網膜病變（高劑量、長期服用）

服藥期間至少每6個月做1次眼底檢查

加用促排泄藥：氯化銨、大量維生素C等金制劑goldcompounds療效肯定，機制不明抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原誘導的炎癥反應對早期RA療效較好，抑制或緩解RA病程

對活動期也有較好的療效金制劑goldcompounds水溶性注射劑：

硫代蘋果酸金鈉

硫代葡萄糖金脂溶性口服制劑：

金諾芬（瑞得）起效緩慢：注射金3~6個月出現療效口服金4~6個月出現療效金制劑goldcompounds注射劑：

不良反應多（35%患者因ADR而停藥）

最常見：皮疹、口炎

嚴重：腎毒性（腎小球腎炎）

血液系統毒性

肝損害、結腸炎

肺損害，神經毒性每2~4周檢查血尿常規

每1~2月檢查一次肝功能金制劑goldcompounds口服制劑：不良反應較注射劑少

最常見：

劑量相關的稀便、腹瀉

其他：

皮疹、口炎

造血系統毒性、肝腎損害肝腎疾病和血液病患者慎用金制劑青霉胺D-penicillamine,DPA使類風濕因子所含的二硫鍵斷裂而解聚，使類風濕因子滴度下降抑制淋巴細胞轉化、抗體生成減少抑制單胺氧化酶活性緩解關節癥狀、對關節外表現也有較好療效青霉胺DPA金屬離子螯合劑口服吸收迅速，吸收受食物影響游離青霉胺T1/20.6h，結合青霉胺T1/240h起效晚，停藥后藥效維持時間長青霉胺DPA不良反應：較多惡心、嘔吐皮疹、皮膚瘙癢口腔潰瘍味覺喪失/感覺金屬異味腎損害造血系統損害服藥開始6月內，每月2次血尿常規；以后每月1次，每1~3月檢查肝功能老年患者慎用、腎功能不全者禁用甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細胞增殖和復制國內外治療RA的首選藥物之一改善臨床指標，延緩受累關節的骨侵蝕進展甲氨蝶呤MTX口服吸收影響因素多，空腹服藥吸收后主要經腎臟排泄血中MTX消失，在滑膜腔內、骨中仍有高濃度的MTX起效相對較快，用藥3~8周后起效，6個月后達最大療效甲氨蝶呤MTX的安全性不良反應：肝轉氨酶增高惡心、嘔吐，口炎、腹瀉少見：可逆性骨髓抑制、肺炎、脫發、畸胎

定期監測血常規和肝腎功能

小劑量恰當使用甲氨蝶呤較安全來氟米特leflunomide，LEF愛若華抗代謝性免疫抑制劑主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干擾DNA合成口服吸收后轉化為活性代謝物A771726,半衰期11-16天來氟米特MTX的補充治療不能耐受MTX或者屬于MTX禁忌時，來氟米特可作為MTX的替代單用MTX無效的頑固性RA病例合用MTX和來氟米特來氟米特主要不良反應：胃腸道反應：惡心、腹瀉體重減輕過敏反應短暫性肝轉氨酶升高可逆性脫發少見：血象改變劑量增加，療效和副作用均增加硫唑嘌呤抑制嘌呤的代謝，抑制淋巴細胞增殖療效與注射金制劑、環磷酰胺相似用法：1.0mg/kd.d，逐漸加量至2.0~2.5mg/kd.d用藥2~3個月起效，最大療效需用藥6個月以上毒副作用大環磷酰胺CTX、笨丁酸氮芥烷化細胞毒制劑治療嚴重的進展性RA患者有效嚴重的毒性作用：

病情惡化、感染用于進展性且對保守性治療無效的患者

或者伴有威脅生命的并發癥的患者

如：類風濕脈管炎RA患者米諾環素抑制基質金屬蛋白酶的合成和活性，金屬蛋白酶參與RA的軟骨降解輕度抑制滑膜T細胞增殖和細胞因子的生成治療RA的輔助藥物100MG,Bid不良反應：胃腸道反應，眩暈、光敏感

較少：

肝毒性、狼瘡樣綜合癥新型治療藥物免疫抑制劑：環孢素霉酚酸酯生物制劑：TNF-α抑制劑IL-1受體拮抗劑免疫抑制劑-環孢素改善RA癥狀、延緩關節軟骨和骨質破壞的進程不作為RA常規治療用于難治性RA或常規藥物治療無效的病例免疫抑制劑-霉酚酸酯抗代謝藥物降低RA患者的RF滴度、關節腫脹和疼痛程度臨床試驗研究證明可用于RA的治療生物制劑全新的治療RA途徑抑制TNF-α和IL-1

主要藥物：

可溶性TNF受體：依那西普Etanercept

抗TNF-α抗體：英夫利昔單抗Infliximab

阿達木單抗Adalimumab

IL-1受體拮抗劑：IL-1Ra

Anakinra(Kineret)生物制劑-依那西普Etanercept依那西普Etanercept:益塞普重組人TNF受體P75-IgG1Fc融合蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性可競爭性結合TNFα,可中和TNF

的體內活性,也可與淋巴毒素α結合而抗炎目前療效最為肯定的生物制劑生物制劑-依那西普Etanercept推薦方法:0.4mg/kg（最大25mg）,每周2次,皮下注射單獨使用能有效控制病情與MTX相比,療效相當,但病情改善更迅速,頭4個月內有更多的病人達ACR20、ACR50和ACR70,副作用較少Etanercept+MTX治療RA病人的研究:不僅安全,而且比單用療效更好*ACR20反應定義為患者壓痛及腫脹關節數有20%的改善及下列5項中至少3項有20%的改善:休息痛,日常生活能力,醫生評價,病人評價,血沉或C反應蛋白生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab英夫利昔單抗Infliximab:類克人/鼠嵌合單抗，僅保留小鼠免疫球蛋白的可變區可變區部分及細胞膜上的TNFα結合,阻斷炎癥反應推薦用法：靜脈給藥,初始劑量為3mg/kg,然后第2和6周給藥(3-5mg/kg),以后每８周給藥１次,只有部分療效者可增量至10mg/kg或間隔縮短到每4周1次生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab聯合甲氨蝶呤使用，降低產生人抗嵌和體抗體Infliximab+MTX治療對MTX耐藥的RA患者有效北美洲和歐洲進行的Infliximab＋MTX聯合治療的多中心臨床試驗提示對晚期RA有效生物制劑-阿達木單抗Adalimumab抗人TNF人源化單克隆抗體,人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經二硫鍵結合的二聚物可特異性地與TNF-α結合，并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用，還對由TNF誘導或調節的生物應答起調控作用，使造成白細胞位移的粘連分子水平發升改變推薦用法：24mg/m2，每2周1次，皮下注射DBCATocilizumabp38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)脾酪氨酸激酶(Syk)Janus激酶(JAK)的抑制劑口服的生物制劑！F新型生物制劑緩解病情抗風濕藥小結藥物 起效(月)

劑量

給藥途徑

不良反應柳氮磺吡啶1-30.5-1.0gBid-Tid皮疹,胃腸不耐受,偶骨髓抑制口服來氟米特1-3

10-20mgQd腹瀉,瘙癢,轉氨酶升高,脫發,皮疹口服

羥氯喹2-40.2gBid頭暈,頭痛,皮疹,視網膜毒性,心肌損害口服甲氨蝶呤1-27.5-20mgQw胃腸道癥狀,口腔炎,皮疹,脫發,骨髓抑制,肝毒性,肺間質變口服肌注靜注緩解病情抗風濕藥小結金諾芬4-63mgQd-Bid腹瀉常見口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板減少,蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mgQd骨髓抑制,肝毒性,發熱,胃腸道癥狀,肝功異常青霉胺3-6250-750mgQd皮疹,口腔炎,味覺障礙,蛋白尿,骨髓抑制口服口服口服藥物起效(月)劑量給藥途徑

不良反應緩解病情抗風濕藥小結Etanercept數天-12周25mg,2/周Infliximab+MTX數天-4周,3-10mg1/4-8周米諾環素1-3月100mg2/日環孢素A2-4月2.5-4mg/(kg.d)

藥物

起效維持劑量DMARDs藥物選擇輕至中度病情者（病程早期、病情低度多動，不伴有不良預后因素）首選：HCQ\SSZHCQ不需要實驗室監測（眼底檢查）SSZ定期血象檢查1~6月內出現明顯療效，否則更換治療方案MTX可作為首選DMARDs

特別是RF陽性和有侵蝕性病變或關節外表現等的患者DMARDs藥物選擇重度病情者（病情活動且伴有不良預后因素）：初始治療：MTX或來氟米特或聯合治療抗體治療難治性、頑固性：

聯合DMARDs/抗體制劑CsA糖皮質激素傳統三線治療藥物抗炎、免疫抑制作用治療“雙刃劍”

用法得當可有效減輕炎癥、緩解病情

否則引起明顯不良反應濫用？？不用？？糖皮質激素在RA治療中作用的再認識可靠、有效和迅速的藥物:緩解疼痛和晨僵優于NSAIDs三大原則早期使用:病程<2年小劑量使用:2.5-10mg/d掌握適應癥推薦專家一致性推薦等級1在早期RA(或疑似RA)的患者，應用口服GC治療，條件為：

應用低或中等劑量

活動性疾病的患者NASIDs和/或局部治療無效后

聯合DMARD做化療

在特定階段應用，如等待DMARD完全起效時起橋梁作用，但當臨床病情允許時，應逐漸減量或停用85.9A2當口服GC用來控制確診RA時（或疑似RA），必須

在用藥開始前聽從風濕病專家意見83