變應性鼻炎及其對哮喘的影響

(allergicrhinitisanditsimpactonasthma，ARIA)孫敬武安徽省立醫院耳鼻咽喉頭頸外科2008年版解讀2001年37位學者完成的初版ARIA(全文188頁，其中正文124頁，文末引用文獻2776篇)2008年61位學者完成的新版ARIA(全文153頁，其中正文83頁，文末引用文獻2241篇)Allergicrhinitisanditsimpactonasthma(ARIA)2008update(incollaborationwiththeWorldHealthOrganization)Allergy,2008,63(Suppl86):8-160．Allergicrhinitisanditsimpactonasthma.JAllergyClinImmunol.2001,108(Suppl5):147-334．前言變應性鼻炎(AR)目前保守估計全球患者超過5億。除花粉外，室內和室外變應原，以及職業性因素是導致AR及其他變應性疾病的致病危險因素。1999年負責編寫初版ARIA的專家組提出了針對AR的新分型系統，強調AR與哮喘的聯系。新版ARIA的主要目的在于回顧初版問世7年來學界的研究進展、提供更多符合循證醫學要求的研究數據、彌補初版中的缺漏AR的定義AR是變應原誘發的、由IgE介導的鼻黏膜炎癥引起的癥狀性疾病，其癥狀包括：向前或向后的流涕、鼻塞、鼻癢和噴嚏。在至少連續2d內，每天癥狀持續1h以上。

AR是非感染性鼻炎中最常見的類型。許多非變應性因素也可誘發與AR類似的鼻部癥狀，包括：藥物(阿司匹林和部分非激素類抗炎藥物)、職業性因素、食物、物理因素、情緒因素、化學因素和病毒感染等。兒童AR卻常被誤診或漏診主訴和臨床癥狀往往由家長代述主觀感受常不能準確描述含有多種介質的鼻分泌物向后流向咽部，咳嗽可成為兒童AR的主要臨床癥狀而致使患兒首先到兒科就診。兒童AR在未經治療的病人中對生活質量無明顯影響（睡眠、日常活動、工作、學習）無令人煩惱的癥狀對生活質量有顯著影響（下列一項或多項）不能正常睡眠、日常活動受影響不能正常工作、學習有令人煩惱的癥狀癥狀發生的天數<4天/周or

病程<4周癥狀發生的天數>4天/周and

病程>4周AR分型間歇性ARIntermittentallergicrhinitis,IAR持續性ARpersistentallergicrhinitis,PER輕度中-重度致病危險因素AR是基因和環境因素相互作用而誘發的多因素疾病導致其發病的主要危險因素包括：①遺傳和家庭因素：AR和哮喘等變應性疾病與變應性體質密切相關，但最近AR患病率的升高并不是遺傳學背景的改變所導致的。HLA系統中多種抗原與季節性AR有關。②發育早期危險因素：目前尚無定論。③種族：種族的差異可能影響AR的發生，但西方發達國家生活方式和環境因素影響可能比種族因素更為重要。④變應原暴露：主要是蛋白或糖蛋白，AR主要由室外(花粉和霉菌)和室內(螨蟲、動物皮毛和霉菌)吸人性變應原引發，食物變應原很少單獨引發鼻部癥狀。⑤職業性因素：通過變應性和非變應性途徑誘發鼻部癥狀。⑥室內外空氣污染因素和社會經濟因素對AR的重要作用有待進一步闡明。可能影響免疫系統功能的因素導致變態反應性疾病增加的可能原因環境因素遺傳因素誘發因素病毒感染接觸大量過敏原吸煙，空氣污染變應性炎癥反應臨床癥狀

發病機制抗原→致敏個體→特異性IgE

→肥大細胞→脫顆粒釋放炎性介質：組胺、類胰蛋白酶、糜蛋白酶、緩激肽、前列腺素、白三烯等炎性介質→直接作用于鼻粘膜的腺體和血管；或間接作用于三叉神經末梢的膽堿能受體→鼻癢、眼癢、水樣涕、噴嚏和不同程度的鼻堵等癥狀；變態反應過程兩個階段(2001ARIA)①速發相反應：發生于數分鐘內、肥大細胞介導②遲發相反應發生于數小時后炎性介質作用于血管內皮細胞→產生血管細胞粘附分子→白細胞與血管內皮細胞粘附，在趨化因子的協同作用下→嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、T細胞和巨噬細胞等浸潤鼻粘膜組織和釋放細胞因子→鼻粘膜炎性反應→鼻堵的癥狀。發病機制2008參與AR炎癥反應的細胞、介質、細胞因子、趨化因子、神經肽和黏附分子組成復雜的網絡，導致特定的鼻部癥狀和非特異性鼻高反應性。

1.IgE依賴性機制：變態反應本質是變應原刺激機體產生過量IgE。

IgE在血清總抗體中所占的比例很少，IgE與受體結合產生強大的生物學效應。在IL-4、IL-13和IL-18以及一系列細胞表面分子和黏附分子調節的T細胞和B細胞作用下，B細胞、T細胞、肥大細胞和嗜堿粒細胞間的復雜反應，生成lgE

。Th2細胞和Th1細胞下調，誘導IgE的合成，以及嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞和肥大細胞等輔助細胞的聚集、成熟、存活和功能調節。1．IgE依賴性機制④變應原刺激機體合成特異性IgE→肥大細胞和嗜堿細胞膜表而的FceεRl連接→炎癥介質生成→變應性癥狀。⑤速發反應癥狀取決于變應原作用的靶器官，鼻部出現鼻癢、噴嚏、流涕和鼻堵，肺部支氣管平滑肌收縮和哮嗚。2.非IgE依賴性機制：變應原具備酶蛋白水解活性→活化上皮細胞產生Th2免疫反應→釋放細胞因子和趨化子→非IgE依賴性氣道炎癥。此外，塵螨改變上皮細胞問的緊密連接→增力皮細胞的通透性發病機制2008

AmIAllergic?

變應性鼻炎的診斷①典型癥狀包括流涕、噴嚏、鼻塞和鼻癢；②眼部癥狀常見，特別是對室外變應原敏感的患者；③吸入性變應原皮膚試驗和血清特異性IgE測定----一線免疫診斷方法；

④許多沒有癥狀的個體可出現皮膚試驗陽性，血清中出現特異性IgE；⑤許多患者的陽性檢測結果不具備臨床意義；⑥PER患者和中重度患者應去醫院就診；⑦PER患者和中重度患者應接受詳細的變態反應檢查。AR診斷要點典型病史聯合體內和體外的診斷試驗結果皮膚試驗試驗：包括劃痕法、點刺試驗、皮內試驗、斑貼試驗等每次皮膚試驗均應進行陽性和陰性對照影響皮膚試驗的因素包括：變應原提取物的質量、患者年齡、季節變換、藥物，特別是H1抗組胺藥物的影響。皮膚病患者不宜進行皮膚試驗。評估皮膚試驗結果時需考慮假陽性和假陰性的可能性，單獨皮膚試驗陽性并不能確診，仍需結合病史和體檢結果。皮膚點刺試驗

(skinpricktest，SPT)SPT靈敏度高，結果與癥狀間有明顯相關性訓練有素的檢查者完成的SPT有良好的可重復性采用標準化的變應原提取液SPT可取代皮內試驗SPT不應該有最小年齡限制，但基于對檢查的依從性，SPT適合4歲以上兒童。抗組胺藥對速發型超敏反應有抑制效應停用抗組胺藥2周后進行皮膚試驗，以減少假陰性反應標準化變應原的SPT結果與AR病史相符，可不再進行體外試驗。體外試驗血清總lgE出生時約為0～1kU／l，青春期升高，20～30歲時降至平臺值。成人超過100～

50kU/L則可視為異常。血清總lgE受變態反應、寄生蟲感染等多種因素影響，不能作為篩查或確診變應性疾病的手段。血清特異性lgE性的指標是>0.35kU／L下列情況需要血清特異性IgE定量測定：采用變應原特異性免疫治療SPT難以得到患兒的配合或出于安全性方面的考慮SPT結果與病史不一致鼻激發試驗臨床不常用、多用于研究中，其適應證包括：①病史和檢查結果相矛盾；②確診職業性AR；③AR患者接受免疫治療前；④診斷阿司林不耐受的研究，以鼻賴氨酸一阿司匹林試驗代替經口激發，當鼻激發陰性時，再經口服激發；⑤以組胺、乙酰膽堿、冷空氣、激肽和辣椒辣素等：非特異性刺激進行鼻激發試驗，診斷非特異性鼻高反應性，變應性鼻炎診斷流程變應性鼻炎的治療治療體系：患者教育、藥物治療和變應原特異性免疫治療三部分構成。手術治療對部分患者可作為輔助治療手段環境控制的意義仍存爭議。1．要點：①多數針對單一室內變應原的防控手段，未對哮喘和AR產生臨床療效；②針對哮喘和AR進行的室內變應原三級預防基本流程，尚未達到公共健康推薦的水平③接觸動物皮毛即產生癥狀的過敏患者應避免接觸變應原④污染物以及變應原濃度較高的低收入單位，多方面的干預手段可能有效⑤對致敏患者應進行全面的職業防護⑥當無法完成全面職業防護時，控制職業性致病因素能有效。環境控制2預防水平一級預防：保護個體和全社會免受疾病擾的措施，如保持良好的營養條件、健身、情緒調節、針感染性疾病的免疫措施和環境安全。一預防指當尚未出現針對變應原的致敏反應時，針對有致敏能性的高危人群采取相應措施。二級預防：指早期發現并時有效干預影響個體和全社會健康的相關因素。二級預防指針對已出現過敏反應，但尚無臨床表現的集體所采取的措施。三級預防：采取的縮短疾病的長期影響、最大程度的減少痛苦的措施。

三級預防=AR或哮喘的治療預防策略。藥物治療一線藥物：目前在臨床應用時間相對較長、療效肯定且對藥物副反應認識較深刻的藥物，包括皮質類固醇和抗組胺藥物；二線藥物：有不同程度的臨床療效，但或者副反應明顯，或者進入臨床應用時間不長，缺乏對毒副作用的全面了解，或者療效不穩定，主要包括抗白三烯藥物、抗變態反應藥物、細胞因子調節劑、炎性介質拮抗劑、基因治療等。藥物治療藥物治療要點：①口服或鼻用第二代H1抗組胺藥物適用于成人和和結膜炎患者；②局部H1抗組胺藥物可用于治療AR和結膜炎③鼻用糖皮質激素可用于成人和兒童，是治療AR最有效藥物；④不推薦肌肉注射激素和長期口服糖皮質激素治療成人和兒童AR⑤局部色酮可用于治療AR和結膜炎，但療效不顯著；⑥孟魯斯特可用于治療6歲以上的季節性AR患者；⑦鼻用異丙托溴胺可用于治療與AR相關的流涕；⑧鼻用減充血劑可短控制嚴重的鼻塞癥狀口服H1抗組胺藥物與鼻用糖皮質激素聯合應用的療效尚無定論聯合口服Hl抗組胺藥物和白三烯拮抗劑并未超過單獨應用H1抗組胺藥物或白三烯拈抗劑的療效，同時，療效不及鼻用糖皮質激素聯合應用鼻用異丙托溴銨和鼻用糖皮質激素治療流涕的效果優于單獨用藥聯合用藥：變應原特異性免疫治療

免疫治療⑦變應原特異性免疫治療可能干預變應性疾病的自然進程；⑧停止免疫治療后，其療效仍可維持數年；⑨免疫治療可減少新發變應原致敏；⑩免疫治療可減少AR發展為哮喘(哮喘二級預防)。Th2Th1AfterTh2BeforeTh1促進Th2—Th1轉化①常規免疫治療采用皮下注射，已有局部用藥途徑；②需明確診斷IgE介導的變態反應性疾病；③皮下注射免疫治療可有效治療成人和兒童花粉癥及螨變態反應有效；④舌下免疫治療用于治療成人花粉癥；⑤舌下免疫治療可能用于治療螨變態反應有；⑥鼻內免疫治療可用于花粉癥治療；①主要由接觸變應原誘發癥狀；②患者在花粉季節出現持續癥狀；③接觸變應原的高峰期有下呼吸道癥狀的鼻炎；④經抗組胺藥物和中等劑量的局部糖皮質激素治療不能有效控制癥狀；⑤患者不能堅持長期持續藥物治療；⑥患者出現藥物治療引發的副作用。皮下免疫治療適應證有：部分歐洲國家，以及阿根廷、巴西、海灣國家和南非等國開展，在美國爭議較大缺乏充分的對比皮下和舌下免疫治療的研究。適應證包括：①經嚴格選擇的由花粉和螨蟲導致的AR、結膜炎和(或)哮喘患者；②常規藥物治療療效不佳的患者；③皮下免疫治療出現全身性反應的患者；④患者不愿接受注射方式的免疫治療。舌下免疫治療適應證：①藥物