“病理性心肌保護”基礎與臨床研究進展鄭宏教授

鄭宏教授博士生導師新疆醫科大學臨床醫學院副院長兼一附院副院長自治區圍術期器官保護重點實驗室主任個人簡介

中國醫師學會麻醉醫師分會副會長中華醫學會麻醉學分會常務委員

新疆醫學會麻醉學分會主任委員

自治區有突出貢獻專家

自治區教學名師

衛生部突出貢獻專家

國務院特貼專家

人口老齡化加速——基數大、增加快、數量多中國老齡人口與總人口比例趨勢數據來源：WHO人口與健康年鑒（2015）2050年各國人口年齡分布預測36.5圍術期安全現狀心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手！Erbel,etal.EurHeartJ.2012;33:1201-1213《中國心血管病報告2015》14.8%6.7%11.6%世界中國新疆冠心病糖尿病我國每5例死亡病例中，有2例死于心血管疾病!圍術期安全現狀接受手術治療的心血管疾病患者數量逐年增加！Bainbr,etal.Lancet.2012;380:1075-1081心血管疾病患者500萬例，占9%我國年均手術量5100萬例

13.56%32.24%14.02%呼吸道梗阻心血管事件MODS6.54%感染8.41%休克圍術期常見死亡原因圍術期安全現狀當今全世界圍術期安全受到挑戰!急性心衰心肌梗塞惡性心律失常缺血與缺血再灌注損傷與心臟直接相關的重大并發癥和死亡是制約圍術期安全的主要因素卒中心肌缺血再灌注損傷MahmoodSMozaffari,etal.AmJCardiovascDis.2013;3(4):180-196.缺血再灌注損傷傳統心肌保護策略MahmoodSMozaffari,etal.AmJCardiovascDis.2013;3(4):180-196.缺血預處理與后處理傳統心肌保護策略GerdHeusch,etal,CircRes.2016Aug19;119(5):676-95.臨床研究結果存在爭議現有措施難以臨床轉化

缺血預處理低溫

缺氧預處理遠隔預處理藥物預處理

Andersen,etal.Cardiology.2012;123:177-80.倫理與可行性受限來自動物實驗研究缺乏大樣本RCT證據缺少臨床轉化平臺病理性心肌作用弱化當前心肌保護策略的困境ZhaoZQ,etal.JPhysiolHeartCircPhysiol,2003,285:H579–H588.傳統心肌保護策略后處理更具有可操作性缺血后處理冠心病大鼠的心肌保護作用被弱化前期研究發現年輕健康心細胞肌ERK1/2和Akt條帶灰度的比值冠心病心肌ERK1/2和Akt條帶灰度的比值p-AKTp-ERK1/2p-AKTp-ERK1/2HongZheng,

etal.NetherlandsJournalofMedicine.

2013;71:123-127缺血后處理糖尿病大鼠的心肌保護作用被弱化LeleJi,

etal.

PLoSONE.2013;8:e69910糖尿病心肌缺血后處理弱化胰島素血糖加劇心肌缺血損害梗死面積增加前期研究發現如何保障病理性心肌患者麻醉安全與質量、改善預后與轉歸，是重要的科學命題！OxygenatorColdwaterHeatexchangerOxygenatorPumpPumpMicroplugfilter壓力(60-140mmHg)和流量(225ml/min)，剪切力（0.75-2.25N/m2）ReservoirPumpPumpPumpDOUBLEBYPASS一：依據能量代謝平衡理論，實現在體心臟并行循環圍術期“精準醫療”ALHA心臟停搏液Adenosine腺苷Lidocaine利多卡因Hyperoxic高張氧Aceticacidringer‘ssolution醋酸林格氏液心臟停跳液的研發（ALHA）原始動因——心臟復跳后疾病綜合癥供能供氧電解質平衡避免乳酸酸中毒國家發明專利通知書圍術期“精準醫療”HongZheng,

etal.JCARDIOVASCSURG.2010;51:257-263HongZheng,etal.WorldJournalofSurgery.37(12):2820-2829,2013HongZheng,etal.PLoSOne.7(7):e39622,2012HongZheng,etal.ScandinavianCardiovascularJournal.47(3):175-184,2013國家發明專利（ZL20131095530.4）心臟保護液（ALHA）醋酸林格氏——抑制乳酸高張氧——攜氧腺苷——供能利多卡因——預防心律失常雙循環環路——在體心臟停跳期間持續供能供氧全心臟的缺血與缺氧預處理ALHA

恒定灌注，穩定心電活動圍術期“精準醫療”

《臨床輸血技術規范》輸血的灰色地帶，全世界共同關注的問題!？ZhengH,etal.ExperimentalandTherapeuticMedicine.2003;5:511-16

Hb：7～10g/dL（灰色地帶）

氧供需平衡理論

失血量＞20%和血液稀釋患者

Hb和Hct的個體差異二：依據氧供需平衡理論，實現精準輸血、輸液治療。圍術期“精準醫療”構建“心血管疾病患者圍術期輸血指征評分”維持正常心輸出量所需腎上腺素用量（心輸出量指標）血氧飽和度（SpO2）（SaO2指標）體溫（機體氧耗狀態）結合是否有心絞痛以及心絞痛發生的情況圍術期“精準醫療”冠心病患者圍術期輸入紅細胞懸液指征評分（cPOTTS）（CoronaryPeri-OperativeTransfusionTriggerScore,cPOTTS）上述四項總計分加6分為cPOTTS總分。最高分為10分，即如果總分≥10分算10分。cPOTTS評分2015年英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）血液輸注指南（個體化紅細胞輸注閾值和目標血紅蛋白水平）圍術期“精準醫療”容量治療SVV

ScvO2LacP(cv-a)CO2心血管疾病患者容量檢測指標

瞬時、動態監測心臟負荷

心臟每搏變異度HongZheng,etal.WorldJSurg.2013;37:2820–2829制定心血管疾病患者圍術期容量治療策略CGDFT心血管疾病患者目標導向容量治療圍術期“精準醫療”HongZheng,etal.Lancet.2015,386:1243–53糖皮質激素需CPB的心臟手術高危患者，預防性使用激素是否真的能改善預后與轉歸？三：打破傳統理念，實現改善結局的精準治療穩定細胞膜降低應激減輕炎癥反應心臟手術推薦大劑量應用圍術期“精準醫療”結果證實：預防性使用糖皮質激素不能降低術后死亡率，反而增加心肌損害的風險與加拿大McMaster大學（PRHI）合作，針對Euroscores大于6分高危患者，體外循環下心臟手術，應用糖皮質激素的隨訪觀察（歷時6年）。

HongZheng,etal.Lacent,2015圍術期“精準醫療”藥代動力學研究四：依據肝素量-效反應差異，確定肝素最低有效劑量，實現精準凝血功能調控ATⅢ蛋白質正常與發生391Ala到Thr突變的空間構像圖比較。

[Ala391][Thr391]臨床研究發現：肝素量-效差異3-6倍?發現ATⅢ基因SNPrs5877和rs5878位點是肝素敏感性差異的根本原因，造成靶蛋白功能位點氨基酸突變并導致功能改變。注：實驗過程中發現的SNP位點HongZheng,etal.ClinicalandAppliedThrombosis-Hemostasis,2015,21(8):760-767.高通量基因測序圍術期“精準醫療”濃度、時間——心肌保護效應

與吸入氣中麻醉劑濃度達到平衡時的呼出氣濃度/2即等于輸出刻度（MAC)WangJiangetal.ScandinavianCardiovascularJournal,June2013,Vol.47,No.3:Pages175-184.如何發揮七氟醚的心肌保護作用七氟醚心肌保護的研究七氟醚心肌保護的研究七氟醚心肌保護機制麻醉+心肌保護易于跨膜轉運抑制氧化應激易于動態監測為何選擇七氟醚實施心肌保護優勢七氟醚心肌保護的研究JAK2親脂、易擴散形成復合物誘導酶、膜離子通道空間構象變化改變線粒體電子傳遞觸發始動信號STAT3開放KATP通道抑制mPTP通道七氟醚減少線粒體損傷抑制細胞凋亡顯著縮小梗死面積無倫理限制可操作性強

瞬時監測MACPKCBenjaminDrenger,etal.Anesthesiology2011;114:1364–72七氟醚藥理學特性七氟醚心肌保護的研究vandenBrometal.CardiovascularDiabetology2013.七氟醚調節能量代謝產生心肌保護作用七氟醚心肌保護的研究七氟醚心肌保護多種實施方式DavidI.Deyhimy,etal.ANESTHESIA&ANALGESIA,2007七氟醚心肌保護的研究JingZhangetal,SciRep，2014

七氟醚心肌保護效果七氟醚心肌保護的研究七氟醚心肌保護作用的兩個時相七氟醚心肌保護的研究YanLu,etal,JAnesth,2016七氟醚心肌保護作用的量效研究七氟醚心肌保護的研究七氟醚心肌保護的關鍵問題針對病理性心肌I/R，七氟醚的心肌保護作用被弱化或缺失！研究證實：七氟醚心肌保護的研究WenjunTai,etal.JournalofSurgical