抑郁癥發病機制的研究進展

抑郁是由多種因素引起的一種情緒障礙疾病，具有高度的發病率、發病率和致殘率。根據不同的分類標準,有內源性、外源性、原發性、繼發性抑郁癥等眾多亞型,其發病機制復雜,涉及遺傳、人格和社會環境等眾多因素,但無論哪種抑郁癥亞型其發病都伴隨單胺類神經遞質、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能失調、神經營養因子和炎癥反應等生物學機制,因此本文主要從生物學角度探討抑郁癥發病機制的研究進展。1炎癥反應理論1.1抑郁癥與炎癥反應1995年,Maesetal報道重癥抑郁癥患者血漿陽性急性期蛋白濃度升高,陰性急性期蛋白濃度降低。而陽性急性期蛋白升高和陰性急性期蛋白降低被認為是機體處于炎癥狀態的標志,Maesetal進而推測抑郁癥可能與機體的炎癥反應有關,并于1999年提出了抑郁癥的炎癥反應學說,認為抑郁癥可看作是一種精神神經免疫性失調,其發病與炎癥反應系統激活有關。機體通過釋放炎性細胞因子導致外周免疫激活,進而引起神經內分泌以及免疫系統功能紊亂,導致了抑郁癥的發生。1.2對重金屬interle預測,il、cf、nf-tumofficicicicir-tnf、tumofficiciciding的影響炎癥因子是炎癥細胞因子簡稱,指參與炎癥反應的各種細胞因子。細胞因子是由活化免疫細胞分泌的具有生物學特性的親水性異質性多肽或小分子蛋白,主要有白介素(interleukin,IL)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)、干擾素(interferon,IFN)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等。根據其在炎癥反應中的不同作用又分為致炎性細胞因子,如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、TNF-β等和抗炎性細胞因子,如IL-4、IL-10、IL-13等。1.3抗炎因子表達變化臨床研究發現抑郁癥患者IL-1、TNF-α等細胞因子水平較正常人明顯升高,中樞一些促炎因子IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α等表達上升,而抗炎因子IL-4、IL-8和IL-10在應用抗抑郁藥物后表達上升。1.3.1nf-b阻斷劑對小鼠抑郁癥狀的影響NF-κB是一類早期轉錄因子,包括5個亞單位:Rel、RelB、p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)和p65,不同亞單位可以形成同源或異源二聚體與靶基因上特定的序列結合調節基因轉錄。Kassedetal研究發現NF-κB可引起焦慮,而缺乏NF-κB的p50亞基的小鼠則表現出焦慮減輕。而給予NF-κB阻斷劑后,動物糖水消耗量明顯增加,動物的抑郁癥狀能明顯減輕。NF-κB通常被內在抑制劑IκB抑制處于非活性狀態,對感染和外傷的炎癥因子和外周免疫細胞反應代謝起著基本調節作用,NF-κB阻斷劑能夠抑制IκB的作用進而抑制抑郁癥的發生。當機體發生炎癥時,炎癥因子使IκB磷酸化失活,導致IκB對NF-κB抑制減弱使NF-κB進入細胞核與特異性κB序列結合,誘導相關基因轉錄進而促進基因的表達,引起焦慮等抑郁行為的增加。此外,NF-κB在中樞神經系統細胞存活中起重要作用。特別是在海馬,NF-κB可能激活NO合成酶導致NO的合成增加,而過多的NO抑制海馬神經元發生。同時,NF-κB也能導致炎性細胞因子、活性氧化物和導致神經退行性病變的興奮性毒素的合成增加,影響中樞神經系統進程的變化,這也被認為與抑郁癥發生密切相關。1.3.2腦腦前皮質5-ht的轉化動物研究發現,IL-6可以使大鼠海馬和前額葉內的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和多巴胺(dopamine,DA)神經元活動增強。這些神經元活動增強可以加速中樞單胺類神經遞質的再攝取,降低突觸部位神經遞質濃度。提示炎癥細胞胞因子可能在與抑郁癥密切相關的腦區如下丘腦、海馬和大腦前額皮質5-HT的轉化中具有重要作用。5-HT合成很大程度上依賴于通過血腦屏障的色氨酸前體(precursortryptophan,TRP),而炎癥細胞因子通過激活代謝酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)使TRP利用率下降,IDO過度激活導致血漿TRP消耗,伴有5-HT合成明顯下降。細胞因子激活的IDO還可以導致IDO介導的犬尿氨酸通路的代謝物如3-羥犬尿氨酸(3-hydroxy-kynurenine,3-OH-KYN)和喹啉酸產生增加,這兩種物質都是在多種神經退化條件下的神經毒性物質,可在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3-OH-KYN可能導致氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)過量產生和單胺氧化酶活性增加,導致5-HT的快速消耗,進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導致抑郁癥。并且,ROS過量表達使突觸膜黏附性改變而影響5-HT受體的功能和密度。1.3.3前炎性細胞因子可能是hpa軸的潛在激動劑Benricketal發現,某些細胞因子如IL-6水平增加能使下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)增多,炎癥細胞因子能夠通過調節外周循環的糖皮質激素對HPA軸的負反饋抑制進而導致HPA軸過度激活。研究發現,細胞因子激活IDO后生成大量喹啉酸,后者可以特異性激活N-甲基D-天冬氨酸受體,導致細胞興奮性毒性,引起糖皮質激素受體喪失從而削弱其對HPA軸的負反饋作用。IL-1是導致抑郁行為的重要細胞因子之一,中樞IL-1及其受體在與HPA相關的多個腦區都有表達,如海馬、杏仁核、下丘腦等。動物實驗發現,地塞米松可引起GR易位造成GR上調,IL-1α可以抑制這一作用。細胞因子如IL-1可能通過降低糖皮質激素受體GR的易位和功能而激活HPA軸。這種中樞GR功能改變可能導致下丘腦和垂體對高水平的糖皮質激素的敏感性降低,因此導致負反饋功能缺失。因此,也有人認為前炎性細胞因子可能是HPA軸的潛在激動劑。以上研究說明炎癥細胞因子導致抑郁癥的機制在HPA軸的激活和糖皮質激素增高方面是相似的,進一步從機制上說明了細胞因子與抑郁癥狀的關系。2單胺類神經釋放和受體理論2.1前體化合物ada中樞單胺類神經遞質系統功能紊亂是抑郁癥發病機制中最重要的假說之一,其認為抑郁癥是由于大腦中單胺類神經遞質如去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、5-HT等水平低下引起的,而多數抗抑郁藥是通過抑制突觸前膜單胺類遞質再攝取,升高突觸間隙單胺遞質的水平起抗抑郁作用的。如三環類抗抑郁藥(tricyclicantidepressants,TCAs)丙咪嗪能夠提高突觸間隙5-HT含量水平,發揮抗抑郁療效。機體合成NE的前體物質酪氨酸不足或酪氨酸代謝酶活性下降使NE合成不足以及NE再攝取減少和降解增多,均可降低中樞神經突觸間隙NE水平,進而可能導致抑郁癥的發生。色氨酸是機體合成5-HT的前體物質,其濃度降低可導致5-HT合成不足。IDO與5-HT合成密切相關,在哺乳動物的組織與細胞中廣泛表達,是肝臟以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚環氧化裂解使其代謝的限速酶。臨床研究發現,抑郁癥患者細胞介導的免疫激活引起血清IDO的活性升高,IDO活性的升高可以加速色氨酸循犬尿氨酸途徑分解進而降低其向5-HT途徑代謝,降低突觸間5-HT的水平,這與抑郁癥的發病密切相關。研究顯示,其它一些單胺類神經遞質,如DA的不足也與抑郁癥發病密切相關。多巴胺能神經元突觸前膜跨膜轉運蛋白多巴胺轉運體(dopaminetransporter,DAT)可以回收突觸末梢的DA,維持突觸間隙DA生理濃度。抑郁癥患者紋狀體上DAT的密度顯著高于正常人,過高的DAT可以增加突觸末梢DA的回收從而降低突觸間隙DA的水平引起抑郁癥的發生。2.2單胺類神經遞質受體臨床研究發現,通常抗抑郁藥如舒必利、丙咪嗪等能在給藥數小時后即增加5-HT、DA等神經遞質在突觸間隙的濃度,但抗抑郁的療效卻在連續治療2~4周后才開始出現,這一結果提示抑郁癥的發病機制可能不僅僅與單胺類神經遞質水平低下有關。近年來還提出抑郁癥單胺類神經遞質受體學說,認為單胺類神經遞質受體如NE受體、5-HT受體等數量和敏感性發生改變,進而導致神經傳遞功能下降和抑郁癥的發生。有研究顯示,5-羥色胺受體(5-HTR)在抑郁癥的發病和抗抑郁藥治療機制中起重要作用。5-HTR具有多種亞型,其中與抑郁癥發病最密切相關的是5-HT1AR。5-HT1AR屬于G蛋白偶聯受體家族,主要位于腦干中縫背核、海馬、杏仁核和額葉皮層等。研究發現,5-HTlAR在海馬齒狀回顆粒細胞層的表達下降、結合力降低,與抑郁癥發病密切相關。還有報道稱,去甲腎上腺素能神經元突觸前β2受體下調與抑郁癥之間關系密切。突觸前β2受體的作用是對NE釋放形成負反饋調節,阻斷β2受體可以減弱其對NE的負反饋調節,提高突觸間隙NE濃度,產生抗抑郁作用。而在5-羥色胺能神經元上也發現突觸前β2受體存在,因而阻斷突觸前β2受體的抗抑郁藥物實際時通過提高NE和5-HT兩種神經遞質濃度發揮療效的。3青少年抑郁癥狀的研究HPA是一個重要的內分泌軸,其神經內分泌功能異常在抑郁癥的發病中起著非常重要的作用。研究發現抑郁癥患者HPA軸功能亢進,CRH和糖皮質激素(glucocorticoid,GC)分泌增多。Catalanetal發現,長期給予外源性的GC可以使大鼠抑郁性行為增加,其免疫組化結果顯示這類大鼠下丘腦室旁核小細胞區CRH陽性神經元、正中隆起CRH陽性神經纖維和垂體前葉促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)陽性神經元數目均明顯減少。腦區特異性敲除糖皮質激素受體(GR)的實驗顯示,其小鼠成年后HPA軸活動增強并表現出抑郁樣行為,抗抑郁藥可以逆轉這些變化。以上結果提示抑郁癥的發生可能與CRH、ACTH等水平升高有關。海馬是中樞神經系統重要組成部分,在情緒整合和學習記憶等方面起著重要作用。抑郁癥患者海馬糖皮質激素受體GR存在數量和功能的下調,造成GC對HPA軸負反饋作用減弱,HPA功能亢進,提示海馬參與調節HPA軸負反饋機制與抑郁癥發病有關。研究發現FKBP5是GR的輔因子,其與熱休克蛋白Hsp90共同使GR受體蛋白處于功能折疊狀態,從而調節GR的功能,這被認為與抑郁癥發病密切相關。因此,FKBP5將可能成為抑郁癥研究及治療的新靶點。近年來發現促腎上腺皮質激素釋放激素結合蛋白CRHBP能與CRH競爭性地結合CRH受體,從而調節CRH受體的數目。Catalanetal研究顯示CRHR1、CRHR2在抑郁癥小鼠PVN表達增多,提示CRH受體與抑郁癥發病有關。4組織或膠質細胞ntDumanetal發現抑郁癥會導致海馬、前額葉與杏仁核等腦邊緣區的神經元萎縮和細胞丟失,并且引起神經營養因子表達下降。相反,使用抗抑郁藥物會促進成年海馬神經發生以及神經營養因子表達增加。由此,人們提出抑郁癥的神經營養因子假說。神經營養因子(neurotrophin,NT)是一類由神經元、神經支配的靶組織或膠質細胞產生的能促進中樞和外周神經生長、分化和存活的活性蛋白質,對中樞和外周神經系統均有營養作用的活性蛋白。在生長發育階段NT和腦源性生長因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)不僅參與神經細胞的生長、分化和維持,而且能夠調節突觸的可塑性增加突觸間聯系,完成機體正常生理功能。一般認為,NT通過促進神經元發育,增加突觸的可塑性從而減少抑郁癥發生。NT能通過阻止大量Ca2+內流,穩定細胞內Ca2+濃度,降低海馬神經細胞內“鈣堆積”和自由基的生成從而減輕神經毒性作用,進而減少神經元凋亡,保護神經元免受損傷。研究發現,BD-NF表達上調還可以增加突觸后受體酪氨酸激酶受體B(tyrosinekinasereceptorB,TrkB)的水平,激活BDNF的細胞外信號調節激酶/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)等信號轉導通路的級聯反應。MAPK/ERK信號通路的激活可以增加抗凋亡蛋白Bcl-2的合成,抑制促凋亡蛋白Bax和Bad合成,從而阻滯神經元凋亡。5gc對小鼠海馬nt、bcnf和nt-3mrna表達的影響抑郁癥發病不是由某種單一因素引起的,在抑郁癥患者血清中不僅檢測到單胺類神經遞質水平低下,而且細胞因子、NT水平也發生異常,提示抑郁癥可能是單胺類神經遞質及其受體、HPA軸功能失調、NT和細胞反應等多因素綜合作用的結果。Capuronetal發現細胞因子可通過激活IDO一方面導致色氨酸分解加速、5-HT合成減少,另一方面使3-OH-KYN生成增多誘導神經細胞膜的黏性改變,降低5-HT受體密度和功能從而促進抑郁癥的發生。此外還發現TNF-α可作用天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶相關通路誘導細胞凋亡引起海馬神經元凋亡和海馬萎縮,而海馬神經元的凋亡被認為是抑郁癥發病的重要原因之一。Varfolomeevetal觀察GC對大鼠大腦皮質和海馬NTm