第二章藥物工藝路線的設計和選擇第一節慨述第二節藥物工藝路線的設計第三節藥物工藝路線的評價與選擇第二章藥物工藝路線的設計和選擇第一節慨述1第一節慨述全合成－化學合成藥物一般由結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得。半合成—由已知具有一定基本結構的天然產物經化學改造和物理處理過程制得。一般情況下，一個化學合成藥物往往可有多種合成途徑。藥物工藝路線—具有工業生產價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路線。藥物生產工藝路線是藥物生產技術的基礎和依據。它的技術先進性和經濟合理性，是衡量生產技術高低的尺度。第一節慨述2理想的藥物工藝路線1）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；2）需要的原輔材料少而易得，量足；3）中間體易純化，質量可控，可連續操作；4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；5）設備要求不苛刻；6）三廢少，易于治理7）操作簡便，經分離易于達到藥用標準；8）收率最佳，成本最低，經濟效益最好。

理想的藥物工藝路線3藥物生產工藝路線的設計和選擇的一般程序：1）必須先對類似的化合物進行國內外文獻資料的調查和研究工作。2）優選一條或若干條技術先進，操作條件切實可行，設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線。3）寫出文獻總結和生產研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）

藥物生產工藝路線的設計和選擇的一般程序：4第二節藥物工藝路線的設計藥物工藝路線設計的基本內容，主要是針對已經確定化學結構的藥物或潛在藥物，研究如何應用化學合成的理論和方法，設計出適合其生產的工藝路線。其意義：1）具有生物活性和醫療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2）根據現代醫藥科學理論找出具有臨床應用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學合成與工藝設計研究，以便經新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規模生產。3）引進的或正在生產的藥物，由于生產條件或原輔材料變換或要提高醫藥品質量，需要在工藝路線上改進與革新。第二節藥物工藝路線的設計藥物工藝路線設計的基本內容，主要是5藥物結構的剖析在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據其結構特點，采取相應的設計方法。

藥物剖析的方法：1）對藥物的化學結構進行整體及部位剖析時，應首先分清主環與側鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環或基本骨架連接。藥物結構的剖析62）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。2）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位7CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學結構特點為2位芳香基取代丙酸CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH38化學結構測定資料對設計工藝路線也很重要。在用降解法測定化學結構時，某個降解產物很可能被考慮作為該藥物的關鍵中間體。近代物理方法作為測定天然產物結構的手段已逐步取代化學降解，研究其化學結構特點，對進行合理的藥物設計很有幫助。合成子（synthon），合成砌塊等概念。藥物工藝路線設計的主要方法有：類型反應法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法、光學異構體拆分法等?；瘜W結構測定資料對設計工藝路線也很重要。在用降解法測定化學結91.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行的合成設計。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉換。保護的合成反應單元。對于有明顯類型結構特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設計。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。1.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合10此法合成的克霉唑的質量較好；但是這條工藝路線中應用了Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施，而使生產受到限制。此法合成的克霉唑的質量較好；但是這條工藝路11Friedel－Crafts反應線路2此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高，且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環境污染和設備腐蝕等問題。Friedel－Crafts反應線路2此法合成路線12線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應來合成關鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業化生產。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經13抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）以異丁基苯為原料，主要考慮如何引入α－甲基乙酸基團。根據文獻報道，按原料不同可以擬定出布洛芬的工藝路線攻4類25條：（見p12-13）應用類型反應法進行藥物或中間體設計時，若功能基的形成與轉化的單元反應排列方法出現兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料，設備條件等進行實驗研究，經過試驗設計及優選方法遴選，反復比較來選定?？寡姿幉悸宸遥↖buprofen）以異丁基苯為原料，主要142.分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進行合成。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚2.分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分15水合肼還原？水合肼還原？16例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘17例3：抗麻風病藥克風敏例3：抗麻風病藥克風敏18藥物工藝路線的設計和選擇課件193.追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學結構出發，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結合點考慮它的前驅物質是什么和用什么反應得到，如此繼續追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時的連接部位。3.追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學結構出發，將其化學20抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理21藥物工藝路線的設計和選擇課件22藥物工藝路線的設計和選擇課件23追溯求源法適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設計，如環已烯為目標化合物時，從脫水反應的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應得到。追溯求源法適合于分子具有C≡C、C=C、24止血藥氨甲環酸（凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反應止血藥氨甲環酸（凝血酸，Tranexamicacid)Di25姜黃素（Curcumin)乙酰丙酮香蘭醛Claisen-Schmidt反應姜黃素（Curcumin)乙酰丙酮香蘭醛Claisen-Sc264.模擬類推法

對化學結構復雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學結構只好揣測。通過文獻調研，改進他人尚不完善的概念來進行藥物工藝路線設計?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。如祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。4.模擬類推法對化學結構復雜的藥物即合成路27因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進行合成設計。查耳酮因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進行合成設計。查耳酮28黃連素（Berberine，2－47)的合成路線設計也是一個很好的模擬類推法的例子。它是模擬巴馬汀(Palmatine,2-48)和鎮痛藥延胡索酸乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽，Tetrahydropalamatinesulfate,2-49)的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環的特點。黃連素（Berberine，2－47)的合成路線設計也29藥物工藝路線的設計和選擇課件30從合成化學觀點來看，這條線路是合理的。但是由于線路較長，收率不高，且使用昂貴試劑，因而不適宜工業化生產。1969年Muller等發表了巴馬汀的合成法。二氫巴馬汀巴馬汀從合成化學觀點來看，這條線路是合理的。但是由于線路較長，收率31參照上述巴馬汀的合成，設計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗成功。參照上述巴馬汀的合成，設計了從胡椒乙胺與32在應用模擬類推法設計藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學結構、化學活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關化學反應的了解。如諾氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和環丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工藝路線比較。在應用模擬類推法設計藥物工藝路線時，還必33藥物工藝路線的設計和選擇課件34藥物工藝路線的設計和選擇課件35

近年來工藝路線有較大改進，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料。近年來工藝路線有較大改進，由2－氯－4－氨基365.光學異構體藥物的拆分分子中具有手征性中心的藥物，其立體構型往往是專一的。所謂手性即不對稱性。DL對糖、氨基酸命名比較方便RS命名規則

1）遵循一定規則，把與手性中心相連的四個原子或原子團（a，b，c，d）確定一個次序，如a>b>c>d。2）將次序最小的基團（d）指向離開我們的方向（對面），然后觀察剩余基團的排列。沿最優先基團a到b到c，如果是順時針方向排列，則為R型（右），反之S型（左）。5.光學異構體藥物的拆分分子中具有手征性37藥物手性對映體有四種情況：1）異構體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬（異丁苯丙酸，Ibuprofen)等，這種情況比較少見。2）異構體各有不同的生物活性，如鎮痛藥右丙氧芬（Dravon);其對映體諾夫特(Novrad)則為鎮咳藥，這種情況也比較少見。3）一個異構體有效，另一個異構體無效，這種情況最常見。4）其中一個異構體有效，另一個異構體可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－異構體就與細胞減少癥有關；左旋咪唑的D－異構體與嘔吐的副反應有關。故FDA及我國等都要求藥物必需以光學純的對映體上市。藥物手性對映體有四種情況：38因此，在設計這類藥物的工藝路線時，必須同時考慮立體化學控制和分拆問題。1）不對稱合成難度較大2）拆分難度相對容易在制藥工業中，拆分仍然是目前的主要手段。它可分為四種方法：1）播種結晶法。2）形成非對稱異構體結晶拆分法3）微生物或酶作用下的不對稱分解法4）色譜分離法因此，在設計這類藥物的工藝路線時，必須同時考391.外消旋體的一般性質

在化學藥物合成中，若在完全沒有手征性因素存在的分子中，則所得產物（或中間體）是由等量的左旋體（－）與右旋體（＋）組成的外消旋體。外消旋體是由等量的對映體分子組成。在晶態的情況下，對映體分子之間的晶間力的相互作用有明顯的差異。（＋）分子對（＋）分子的關系

（－）分子對（－）分子的關系（－）分子對（＋）分子的關系1.外消旋體的一般性質401.1外消旋混合物當各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么只要有一個（＋）－分子進行結晶，則將只有（＋）－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。典型離子為（±)酒石酸銨鈉鹽0100％50（＋）100500％（－）熔點0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖2－2外消旋混合物的熔點和溶解度示意圖1.1外消旋混合物0100％50（＋）100500％（－）411.2外消旋化合物當一個對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學意義上的真正的化合物。0100％50（＋）100500％（－）熔點0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖2－3外消旋化合物的熔點和溶解度示意圖1.2外消旋化合物0100％50（＋）100500％（－）421.3外消旋固體溶液在某些情況下，當一個外消旋體的相同構型的分子之間和相反構型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質都是相同的。1.3外消旋固體溶液43區分方法：加入純的對映體，1)熔點上升，則為外消旋混合物；2）熔點下降，則為外消旋混合物；3）熔點沒有變化，作為外消旋固體溶液.外消旋混合物為各自獨立存在的對映體，故可以利用對映體溶解度差異采取誘導結晶拆分法。而外消旋混合物和外消旋固體溶液則為完全相同的一種晶體；因此對這兩類消旋體，需要采取先形成非對映異構體，再進行拆分。

區分方法：加入純的對映體，442.外消旋體的拆分1）播種結晶法又稱誘導結晶拆分法，它僅適用于外消旋混合物的拆分。在外消旋混合物過飽和溶液中加入其中一種(+)或(-)純的對映體結晶作為晶種，則晶體成長并優先析出同種對映體結晶；迅速過濾；再往濾液中加入一定量的外消旋混合物，則溶液中另一種對映體達到過飽和，一經冷卻，該單一對映體便結晶出來。如此反復操作，便可連續拆分交叉得到(+)或(-)對映體即單旋體。播種結晶法的優點是不需要拆分劑，操作簡單，生產周期短，母液可以套用多次，因此收率較高。缺點拆分條件控制要求嚴格，拆分所得光學異構體的純度不夠高。2.外消旋體的拆分452）形成非對稱異構結晶拆分法本法對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學性質使其與某一光學活性試劑（即光學拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質的某些理化性質（如溶解度、熔點和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+).2）形成非對稱異構結晶拆分法463)微生物或酶作用下的拆分法它是利用酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學異構體優先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。

3)微生物或酶作用下的拆分法474）色譜分離用非對稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個外消旋體被拆分為單一的旋光體。分子印跡色譜（如基于氫鍵作用）4）色譜分離48第三節藥物工藝路線的評價與選擇通過文獻調研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。至于那一條路線更合適當地的情況，進而可以開發成為工業生產上的工藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案（小試）。一、化學反應類型的選擇如布洛芬的合成路線可有25條之多，每條合成路線中又有不同的化學反應可用來組合。在芳環上需要引入醛基（甲?；湍苡幸韵禄瘜W反應可供采用：第三節藥物工藝路線的評價與選擇通過491）Gattermann反應

ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反應ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts反應ArH＋COCl2BF3ArCHO4)Friedel-c