2023/9/1528腎上腺皮質激素類藥物2023/8/228腎上腺皮質激素類藥物12作用于內分泌系統的藥物腎上腺皮質激素類藥物

3學時胰島素及口服降血糖藥

1.5學時甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

1.5學時2作用于內分泌系統的藥物腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素類藥物李冬玲講師Office：科教樓906室E-mail:第二十八章腎上腺皮質激素類藥物李冬玲講師第二十八章34綱要腎上腺皮質激素概述第一節糖皮質激素糖皮質激素的藥理作用糖皮質激素的臨床應用糖皮質激素的不良反應糖皮質激素的藥動學第二節鹽皮質激素第三節促腎上腺皮質激素及皮質激素抑制藥重點掌握4綱要腎上腺皮質激素概述重點掌握5腎上腺皮質激素概述腎上腺包膜皮質髓質球狀帶鹽皮質激素束狀帶糖皮質激素網狀帶性激素髓質由交感神經支配腎上腺皮質激素（adrenocorticalhormones）為腎上腺皮質所分泌激素的總稱，屬于甾體類化合物，通常不包括性激素。按生理功能分為：(1)鹽皮質激素mineralocorticoids；(2)糖皮質激素glucocorticoids,GCS；(3)性激素：雄激素、雌激素。腎上腺皮質激素5腎上腺皮質激素概述腎上腺包膜球狀帶鹽皮質激素束狀帶糖皮6腎上腺皮質激素的分泌調節糖皮質激素受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質軸調節，呈晝夜節律性。這主要是由于ACTH的節律性分泌所致。鹽皮質激素主要由腎素-血管緊張素系統調節。NormaldiurnalrhythmSerumcortisonelevels6腎上腺皮質激素的分泌調節糖皮質激素受下丘腦-垂體前葉-腎上7腎上腺皮質激素的化學結構腎上腺皮質激素—具有基本的化學結構：環戊烷多氫菲。腎上腺皮質激素類藥物的基本結構為甾核。共同結構特點：

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C20為羰基。腎上腺皮質激素基本結構甾核(環戊烷多氫菲核)7腎上腺皮質激素的化學結構腎上腺皮質激素—具有基本的化學結構8腎上腺皮質激素類藥物的構效關系鹽皮質激素的結構特點：

C17上無羥基，

C11無氧（11-去氧皮質酮），

C11有氧但與C18醛基形成內脂環（醛固酮）。11-去氧皮質酮醛固酮8腎上腺皮質激素類藥物的構效關系鹽皮質激素的結構特點：11-9腎上腺皮質激素類藥物的構效關系糖皮質激素的結構特點：

C17上有羥基，C11位有酮基或羥基。結構改造：(1)引入雙鍵：C1-2

氫化可的松→潑尼松龍(2)引入甲基：C6

潑尼松龍→甲潑尼龍(3)引入氟、羥基：C9,16

潑尼松龍→曲安西龍(4)引入甲基：C16

潑尼松龍→地塞米松抗炎作用逐漸增強，水鹽代謝作用減弱。9腎上腺皮質激素類藥物的構效關系糖皮質激素的結構特點：結構改10分類藥物水鹽代謝糖代謝抗炎短效氫化可的松111可的松0.80.80.8中效潑尼松龍0.644甲潑尼龍0.555長效地塞米松03030倍他米松030-3525-35外用氟氫松--40臨床常用糖皮質激素藥物的比較10分類藥物水鹽代謝糖代謝抗炎短效氫化可的松111可的松0.11第一節糖皮質激素(glucocorticoids,GCS)生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝；而超過生理劑量則有抗炎、抗休克、抗過敏和免疫抑制等藥理作用。【藥理作用】1.對物質代謝的作用（1）糖代謝升高血糖血糖↑糖原異生↑葡萄糖分解↓葡萄糖利用↓肝糖原↑肌糖原↑11第一節糖皮質激素(glucocorticoids,G12糖皮質激素--藥理作用（2）蛋白質的代謝GC→蛋白分解酶↑氨基酸

負氮平衡生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、傷口愈合延緩等蛋白質分解↑蛋白質合成↓負氮平衡肝糖原異生↑淋巴組織、皮膚蛋白質分解↑12糖皮質激素--藥理作用（2）蛋白質的代謝GC→蛋白分解酶糖皮質激素--藥理作用13（3）脂肪代謝

促進脂肪分解，抑制脂肪合成。

（4）水和電解質代謝微弱的儲鈉排鉀；利尿作用；

引起低血鈣。長期應用四肢脂肪分解↑、面部軀干脂肪合成↑向心性肥胖、血膽固醇↑糖皮質激素--藥理作用13（3）脂肪代謝（4）水和電解糖皮質激素--藥理作用2.允許作用permissiveeffect糖皮質激素對某些組織細胞無直接效應，但可給其他激素或藥物發揮作用創造有利條件，稱為“允許作用”。GC可增強兒茶酚胺收縮血管的作用；增強胰高血糖素的升血糖作用。14BloodPressure↑心肌肥大Blood

glucose↑

糖皮質激素--藥理作用2.允許作用permissive糖皮質激素--藥理作用3.抗炎作用機制：（1）抑制致炎細胞因子的生成；（2）抑制炎癥介質的生成；（3）抑制黏附分子的表達；（4）促進炎癥細胞的凋亡。15糖皮質激素--藥理作用3.抗炎作用15糖皮質激素--藥理作用（1）GCS抑制致炎細胞因子的生成：GCS與其受體結合后入核引起靶基因的轉錄改變，降低致炎細胞因子的表達。16Kronenberg:WilliamsTextbookofEndocrinology,

11thed.nGRE糖皮質激素--藥理作用（1）GCS抑制致炎細胞因子的生成：G糖皮質激素--藥理作用（2）抑制炎癥介質的生成：17增加脂皮素-1通過抑制PLA2而減少LT、PGs和PAF的生成；誘導ACE降解緩激肽；抑制iNOS減少NO釋放。糖皮質激素Lipocortin-1炎癥

糖皮質激素--藥理作用（2）抑制炎癥介質的生成：17增加脂皮糖皮質激素--藥理作用（3）抑制黏附分子的表達：

直接抑制黏附分子E-選擇素和細胞間黏附分子的表達。（4）促進炎癥細胞的凋亡：抑制細胞增殖相關基因的表達而增加特異性核酸內切酶的表達，促進炎癥細胞的凋亡。18糖皮質激素--藥理作用（3）抑制黏附分子的表達：1819糖皮質激素--抗炎作用小結抗炎作用快速、強大、非特異性（1）抑制致炎細胞因子產生：

抑制致炎細胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素；（2）抑制炎癥介質的產生：

通過增加脂皮素抑制PLA2，減少PGs、白三烯（LT）生成；

誘導ACE降解緩激肽；

抑制一氧化氮合酶(NOS)活性→NO↓，滲出、水腫、損傷減輕。（3）抑制黏附分子的表達。（4）誘導炎癥細胞凋亡。早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀；后期：抑制毛細血管、成纖維細胞增生→防止粘連、疤痕。19糖皮質激素--抗炎作用小結抗炎作用快速、強大、非糖皮質激素--藥理作用抗炎作用的特點(1)抗炎作用強大(2)對抗各種原因引起的炎癥(3)對炎癥各期均有效(4)降低機體防御功能20抑制致炎細胞因子的生成；抑制炎癥介質的生成；抑制黏附分子的表達；促進炎癥細胞的凋亡。糖皮質激素--藥理作用抗炎作用的特點20抑制致炎細胞因子的生糖皮質激素--藥理作用214.免疫抑制和抗過敏作用(1)抑制免疫系統抑制

①巨噬細胞對抗原的吞噬和處理→抗原呈遞↓

；

②血中淋巴細胞減少；

(DNA降解↑，RNA,DNA蛋白合成↓，凋亡↑，細胞因子↓)

③抑制B淋巴細胞轉化為漿細胞，而減少抗體的生成；小劑量—抑制細胞免疫；大劑量—抑制體液免疫。對免疫過程的許多環節均有抑制作用糖皮質激素--藥理作用214.免疫抑制和抗過敏作用對免疫過EffectsofGCSonimmuneresponse22EffectsofGCSonimmunerespo糖皮質激素--藥理作用(2)抗過敏作用

抑制抗原-抗體引起的過敏介質的釋放。23GlucocorticoidsVasodilationMucous

secretionNerve

stimulationSmoothmuscle

contraction.糖皮質激素--藥理作用(2)抗過敏作用23Glucocor糖皮質激素--藥理作用245.抗休克

廣泛用于克重嚴重休克，特別是中毒性休克(1)擴張痙攣的血管、加強心臟收縮；(2)降低血管對某些縮血管物質的敏感性，恢復微血管血流動力學；(3)穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressant

factor,MDF）的形成；(4)提高機體對細菌內毒素的耐受力。糖皮質激素--藥理作用245.抗休克(1)擴張痙攣的血管25糖皮質激素--藥理作用6.其他作用1)血液和造血系統紅細胞和血紅蛋白含量↑血小板及纖維蛋白原濃度↑

中性粒細胞↑，功能低下淋巴組織萎縮，淋巴細胞減少。2)中樞系統提高中樞神經系統興奮性，欣快、失眠、激動等；

大劑量誘發兒童驚厥。骨髓造血↑25糖皮質激素--藥理作用6.其他作用骨髓造血↑26糖皮質激素--藥理作用3)消化系統胃酸、胃蛋白酶分泌↑，食欲↑，促消化；

大劑量→潰瘍。4)骨骼抑制成骨細胞活力促進膠原和骨基質分解骨膠原合成減少鈣排出增加骨形成障礙骨質疏松26糖皮質激素--藥理作用3)消化系統骨形成障礙糖皮質激素--藥理作用小結1.生理效應血糖↑，蛋白質、脂肪分解↑，鈉、水、鈣。2.允許作用3.抗炎作用細胞因子、炎癥介質、黏附分子、炎癥細胞。4.免疫抑制和抗過敏抗原吞噬和處理↓、淋巴細胞↓、過敏介質↓5.抗休克改善心血管功能，抗內毒素6.其他血液、中樞、消化、骨骼。27糖皮質激素--藥理作用小結1.生理效應2728糖皮質激素的臨床應用【臨床應用】1.替代治療

2.嚴重感染或炎癥

3.自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移植排斥反應

4.抗休克

5.血液病

6.局部應用28糖皮質激素的臨床應用【臨床應用】29糖皮質激素的臨床應用1.替代治療

慢性腎上腺皮質功能不全；

急性腎上腺皮質功能不全；

先天性腎上腺增生癥。

2.嚴重感染或炎癥

（1）嚴重急性感染：中毒性菌痢，暴發性流腦等；

目的：緩解癥狀，減輕炎癥，保護重要臟器；

注意：合用足量抗生素，病毒感染一般不用。

（2）防止某些炎癥后遺癥：結核性腦膜炎、腦炎、胸膜炎、心包炎等；

目的：防止組織粘連或疤痕形成。29糖皮質激素的臨床應用1.替代治療30糖皮質激素的臨床應用3.自身免疫性疾病、過敏性疾病、器官移植排斥：（1）自身免疫性疾病：類風濕疾病、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、腎病綜合癥等；起始用量足、控制癥狀，維持量穩定療效。（2）過敏性疾病：血清病、過敏性皮炎、支氣管哮喘、血管神經性水腫等，一般在其他抗過敏藥無效時選用；（3）器官移植排斥：與免疫抑制劑合用。4.休克：

各種休克，幫助度過危險期，使用：早、短、大。感染性：合用抗生素；過敏性：合用腎上腺素；心源性：結合病因；低血容量性：補足血容量后使用。30糖皮質激素的臨床應用3.自身免疫性疾病、過敏性疾病、器31糖皮質激素的臨床應用5.血液病：

急淋、再障、粒細胞減少、血小板減少等；療效不一，停藥易復發。

6.局部應用：

接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等。31糖皮質激素的臨床應用5.血液病：32糖皮質激素的不良反應【不良反應】

兩大類：久用所致，停藥所致。

1.長期大量應用引起的不良的反應：（1）類腎上腺皮質功能亢進綜合征（庫欣綜合征）：肌無力與肌萎縮、皮膚變薄、向心性肥胖、滿月臉、水牛背、痤瘡、多毛、浮腫、高血壓、高血脂、低血鉀、糖尿等。出現的時間與用藥劑量、種類、療程有關。滿月臉高血壓心臟變大水牛背皮膚變薄易破損向心性肥胖骨質疏松肌肉萎縮潰瘍形成傷口不易愈合改變物質代謝引起的不良反應32糖皮質激素的不良反應【不良反應】肌無力與肌萎縮、皮膚變薄33糖皮質激素的不良反應（2）誘發或加重感染

措施：給予有效、足量、敏感的抗生素。（3）消化系統并發癥：誘發或加重胃十二指腸潰瘍。（4）心血管系統并發癥高血壓、AS。（5）骨質疏松

預防措施：補充鈣、維生素D。（6）其他

傷口愈合緩慢、精神失常、肌肉萎縮、兒童生長緩慢。33糖皮質激素的不良反應（2）誘發或加重感染34糖皮質激素的不良反應2.停藥反應（1）醫源性腎上腺皮質功能不全：GC負反饋→ACTH↓→皮質萎縮；

表現為惡心、嘔吐、低血糖、低血壓等。

措施：勿突停、維持量或隔日療法、遇應激應及時補足。（2）反跳現象：

長期用藥因減量太快或突然停藥導致原病復發或加重，或出現原有疾病所沒有的癥狀，如肌痛、肌強直、關節痛等。措施：加大劑量，癥狀緩解后緩慢減量或停藥。34糖皮質激素的不良反應2.停藥反應35糖皮質激素--禁忌癥【禁忌癥】精神病和癲癇病史者；活動性消化性潰瘍、胃腸吻合術后；創傷修復期、角膜潰瘍、骨折；高血壓、糖尿病；皮質功能亢進癥；抗菌藥不能控制的感染；孕婦等。35糖皮質激素--禁忌癥【禁忌癥】36糖皮質激素【體內過程】1.吸收：脂溶性高，口服易吸收，可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用。2.分布：

肝臟含量最高，其次為腦脊液、胸水、腹水；

氫化可的松蛋白結合率90%（80%與皮質激素轉運蛋白CBG結合）；人工合成的激素，除潑尼松和潑尼松龍，均為游離形式存在。3.消除：

主要在肝臟降解，經腎排出。36糖皮質激素【體內過程】37糖皮質激素—用法與療程1.小劑量替代療法：