第十二章

藥物制劑的穩定性

（P292）2023/9/81第一節概述

一、研究藥物制劑穩定性的意義藥物制劑的基本要求：安全、有效、穩定、順應性。

意義：保證制劑的安全有效合理設計劑型，預測制劑的有效期提高經濟效益新藥申請必須2023/9/82研究藥物制劑穩定性的任務探討影響藥物制劑穩定性的因素與提高制劑穩定化的措施。研究藥物制劑穩定性的試驗方法。制訂藥物產品的有效期，保證藥物產品的質量，為新產品提供穩定性依據。藥物制劑的穩定性范疇化學穩定性、物理穩定性、生物穩定性（美國藥典還包括藥效學穩定性和毒理學穩定性）2023/9/83第二節

藥物穩定性的化學動力學基礎

2023/9/84一、反應級數反應級數是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系。反應級數有零級、一級、偽一級及二級反應；此外還有分數級反應。2023/9/851.AB

藥物分解物反應速度——單位時間內A藥物減少，分解的量(濃度)或單位時間內B物質增加的量。

負號代表

C0藥物的減少，無數字上的意義。

2023/9/860級反應：zero-orderreaction

反應速度與反應物A的濃度無關

K的單位：濃度*時間-1

積分：

C-C0=-K(t-0)

C=C0-Kt2023/9/87

C=C0-KttCo斜率=-KCo/2t=C/2K2023/9/881級反應：first-orderreaction

反應速度與反應物濃度c成正比

-dC/dt=KCK的單位：時間-１

lnC-lnC0=-K(t-0)

lnC=lnC0-Kt

lgC=-Kt/2.303+lgC02023/9/89lgC=-Kt/2.303+lgC0

ln[C]ln[C/2]tlog[C]log[C]斜率＝－Ｋ/２.３０３tC=初濃度Ct2023/9/810２級反應：second-orderreaction

反應速度與反應物濃度Ｃ的平方成正比Ｋ的單位：濃度-１*時間-１

斜率＝Ｋ１/C2/C１/Ctt=1/KC2023/9/811藥動學相關公式級數微分式積分式示意圖0

dc

dt

C=-Kt+C01

dc

dt

Kt2.3032

dc

dt

11

CC0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+2023/9/812藥動學相關公式級數t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關00.1C0KC02K有關10.1054

K0.693

K無關2023/9/813二、溫度對反應速率的影響

與藥物穩定性預測

（一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程

大多數反應溫度對反應速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數化學反應速率增大。Arrhenius根據大量的實驗數據，提出了速率常數與溫度之間的關系式，即著名的Arrhenius經驗公式

2023/9/814式中,A——頻率因子；E——為活化能；R——為氣體常數。上式取對數形式為或

2023/9/815（二）藥物穩定性預測藥物穩定性預測有多種方法，但基本的方法仍是經典恒溫法，根據Arrhenius方程以lg

k對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。2023/9/816第三節

制劑中藥物化學降解途徑2023/9/817水解和氧化是藥物降解二個主要途徑。其他如異構化、聚合、脫羧等反應，在某些藥物中也有發生。2023/9/818一、水解藥物主要有酯類（包括內酯）、酰胺類（包括內酰胺）等。（一）酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品2023/9/819內酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內酯結構，可以產生水解。

12023/9/820（二）酰胺類藥物的水解氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。青霉素類藥物的分子中存在著不穩定的

-內酰胺環，在H+或OH-影響下，很易裂環失效。2023/9/821（三）其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。2023/9/822二、氧化氧化也是藥物變質最常見的反應。失去電子為氧化。在有機化學中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。自氧化反應常為游離的鏈式反應，如以RH代表藥物，一般鏈反應分以下三步：

第二步鏈傳播：R

+O2

ROO

第一步

鏈開始形成

金屬離子能催化此傳播過程2023/9/823第三步為鏈反應終止期，游離基抑制劑X，或二個游離基結合形成一個非游離基，鏈反應終止：2023/9/824藥物的氧化作用與化學結構有關，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產生不良氣味。2023/9/825（一）酚類藥物具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。（二）烯醇類藥物

維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。（三）其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉吡唑酮類如氨基比林、安乃近噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪2023/9/826三、其它反應（一）異構化

光學異構化和幾何異構二種。光學異構化外消旋化作用(左旋腎上腺素、左旋莨菪堿)差向異構（四環素、毛果蕓香堿、麥角新堿）幾何異構化維生素A2023/9/827（二）聚合兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子。氨芐青霉素濃的水溶液噻替派（三）脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧。普魯卡因水解產物對氨基苯甲酸，可慢慢脫羧生成苯胺。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產生二氧化碳。2023/9/828第四節

影響藥物制劑降解的因素及穩定化方法2023/9/829（一）pH的影響

許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。pH對速度常數K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0—參與反應的水分子的催化速度常數；kH+，kOH-—H+和OH-離子的催化速度常數。一、處方因素2023/9/830在pH很低時，主要是酸催化，上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。設Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，在pH較高時得：

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，主要由OH-催化。

反應速度常數與pH關系的圖形——pH-速度圖，曲線圖最低點所對應的橫座標，即為最穩定pH，以pHm表示。2023/9/831lgk

pH-速度圖2023/9/83237

C普魯卡因pH-速度圖2023/9/833pH調節劑鹽酸氫氧化鈉與藥物本身相同的酸和堿磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統來調節。

pH調節要同時考慮穩定性、溶解度和療效三個方面。2023/9/834（二）廣義酸堿催化的影響給出質子的物質叫廣義的酸，接受質子的物質叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。2023/9/835（三）溶劑的影響

對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩定。lgk=lgk

式中，k—速度常數；

—介電常數；k

—溶劑

=

時的速度常數。對于一個給定系統在固定溫度下K是常數。介電常數（ε）水80.4甘油46乙醇25蓖麻油4.62023/9/836（四）離子強度的影響電解質調節等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調節pH。

lgk=lgko+1.02ZAZB式中，k—降解速度常數；ko—溶液無限稀釋時(

=0)的速度常數；—離子強度；ZA、

ZB—溶液中藥物所帶的電荷。2023/9/837離子強度對反速度的影響

(1):zAzB=+,μK(2):zAzB=0,μK

不變

(3):zAzB=-,μKlgk-lgk02023/9/838（五）表面活性劑的影響表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團）增加藥物的穩定性。表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩定性下降。2023/9/839潤滑劑pH每小時產生的水楊酸mg數硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430

C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響（六）處方中基質或賦形劑的影響2023/9/840二、外界因素外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。對于制訂產品的生產工藝條件和包裝設計都是十分重要的。溫度對各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化藥物影響較大。濕度、水分主要影響固體藥物的穩定性，包裝材料是各種產品都必須考慮的問題。2023/9/841（一）溫度的影響溫度升高，反應速度加快。根據Van’tHoff規則，溫度每升高10

C，反應速度約增加2~4倍。Arrhenius指數定律（K—T關系）（二）光線的影響有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產生分解的反應叫光化降解，其速度與系統的溫度無關。這種易被光降解的物質叫光敏感物質。硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶。2023/9/842（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。抗氧劑：強還原劑（如亞硫酸鹽類，焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液）鏈反應阻止劑協同劑（如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）排除氧氣溶液中：煮沸或以惰性氣體（CO2、N2）飽和溶液容器中：充惰性氣體（CO2、N2）或抽真空。2023/9/843（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。措施：選用純度較高的原輔料不使用金屬器具加入螯合劑（如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等）2023/9/844（六）包裝材料的影響玻璃：理化性能穩定，不易與藥物作用，不透氣。缺點為釋放堿性物質和脫落不溶性玻璃碎片。塑料：透氣性、透濕性、吸著性。橡膠：吸附溶液中的主藥和抑菌劑。（五）濕度和水分的影響濕度與水分對固體藥物制劑的穩定性的影響特別重要。2023/9/845三、藥物制劑穩定化的其它方法（一）改進藥物劑型或生產工藝1.制成固體劑型2.制成微囊或包合物3.采用直接壓片或包衣工藝（二）制成難溶性鹽（三）制成復合物（四）制成前體藥物2023/9/846固體藥物制劑穩定性的特點一般特點：系統不均勻，多相系統藥物晶型與穩定性的關系：晶態、晶型固體藥物之間的相互作用----復方制劑、藥物與輔料固體藥物分解中的平衡現象固體劑型化學降解動力學復雜成核作用理論、液層理論、局部化學反應原理第五節

固體藥物制劑穩定性的特點及降解動力學2023/9/847第六節藥物與藥品穩定性試驗方法穩定性試驗的目的:考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。2023/9/848穩定性試驗的基本要求：①影響因素試驗、加速試驗與長期試驗②一定規模生產（中試產品）③質量標準一致④容器和包裝材料及包裝應與上市產品一致⑤采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法2023/9/849一、影響因素試驗(Stressingtesting)一批原料藥進行（或經包裝的藥物制劑：選擇上市產品的包裝）置開口容器中，攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層。2023/9/850（一）高溫試驗60

C放置十天，于第五、十天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。供試品含量低于規定限度，在40

C進行。2023/9/851（二）高濕度試驗25

C、相對濕度（90

5）%十天，于第五、十天取樣，按穩定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。以上吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%

5%條件下，同法進行試驗；NaCl飽和溶液（75

1%，15.5—60

C），KNO3飽和溶液（92.5%,25

C）2023/9/852（三）強光照射試驗照度為4500

500Lx放置十天，于第五、十天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。2023/9/853二、加速試驗(Acceleratedtesting)目的：通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。原料藥物、藥物制劑供試品三批，按市售包裝40

2

C，相對濕度75

5%六個月2023/9/854在第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。若六個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在30

2

C，相對濕度60

5%（NaNO2飽和溶液，25~40

C相對濕度64%~61.5%）進行加速試驗，六個月。2023/9/855溫度特別敏感的藥物制劑（冰箱保存）

25

2

C，相對濕度60

10%下進行，六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒