慢性腎臟病與維生素D代謝李莉娜【摘要】慢性腎臟病(CKD)患者以骨化三醇合成逐步減少為始動因素，導致甲狀旁腺激素水平增加、礦物及骨骼代謝紊亂，腎臟和心血管損傷加速、異位鈣化，病死率增加.補充骨化三醇、抑制甲狀旁腺素(PTH)水平幾十年來一直作為治療CKD必要的治療手段之一.但最新循證證據表明，骨化三醇改善腎臟預后和心臟保護作用與抑制PTH水平無關.此外，維生素D缺乏在腎臟疾病發生率顯著增加，其加速腎臟疾病進展和增加病死率的風險高于骨化三醇缺乏.CKD患者存在維生素D和骨化三醇異常影響了維生素D/骨化三醇的腎臟保護作用，形成病理生理惡性循環.％Inchronickidneydisease(CKD),thegenerationofralritriolreducedgradually,leadingtoelevationofparathyroidhonnone(PTH),mineralandbonemetabolismdisorders,predisposingofrenalandcardiovasculardamage,ectopiccalcification,andhighmortalityrate.Therefore,thesafecollectionofcalcitrioldeficiencytosuppressPTHhasbeenoneofthenecessarytreatments.However,thenewevidence-basedevidencesuggeststhatralritriolreplacementmayimproveoutcomesthroughrenalandcardioprotectiveactionsunrelatedtoPTHsuppression.Inaddition,strikingincidenceofvitaminDdeficiencyoccursinkidneydiseaseandassociatesmorestronglythanralritrioldeficiencywithahigherriskforkidneydiseaseprogressionanddeath.AbnormalvitaminDandcalcitriolexistinpatientswithCKD,whichimpactsvitaminD/calcitriolrenalprotection,forming;aviciouscircle.【期刊名稱】《醫學綜述》【年(卷)，期】2012(018)022【總頁數】3頁(P3761-3763)【關鍵詞】慢性腎臟病;維生素D;骨化三醇【作者】李莉娜【作者單位】天津醫科大學總醫院腎內科，天津,300052【正文語種】中文【中圖分類】R692維生素D系統的經典作用為通過作用于腸道、骨、腎、甲狀旁腺調節血鈣磷，維持礦物質的動態平衡和骨骼的完整性。非經典作用包括對不同細胞的促細胞分化、抗增殖，包括骨髓、免疫系統、皮膚、胸腺、前列腺、肌肉和腸道。目前，非經典作用日益受到重視，因為除了腎臟以外，其他許多組織細胞都可以合成活性維生素。供自身使用。目前認為，維生素D缺乏與高血壓、蛋白尿、心血管疾病、葡萄糖耐量異常、某些傳染病、自體免疫疾病、腫瘤等疾病有密切聯系［1］。慢性腎臟病(chronickidneydisease,CKD)患者存在維生素D代謝的紊亂，而維生素D代謝異常又與CKD的進展及并發癥有著密切的聯系。1維生素D系統對CKD的影響維生素D轉換成25-羥維生素D，然后由腎臟和腎外的1-羥化酶將其活化為1,25-二羥維生素D，即骨化三醇。骨化三醇與維生素D受體(vitaminDreceptor,VDR)結合并將其激活。激活的VDR結合其配體維甲酸X受體進入細胞核內，與結合VDR反應基因啟動子上的維生素D反應元件結合，調控多種細胞活動［2］。腎臟是25-羥維生素D轉換為骨化三醇的主要場所，正常的腎功能是保障骨化三醇/VDR復合物作用的關鍵。骨化三醇結合VDR后，保護VDR不被降解，維持靶組織中VDR水平［3］。而CKD患者血清骨化三醇水平降低，靶組織中VDR含量降低。故其骨化三醇/VDR抑制甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)基因的作用明顯下降，血清PTH升高，骨骼異常和鈣磷代謝紊亂，誘發腎和心血管損傷、異位鈣化，病死率增加。臨床上一直應用骨化三醇或其低鈣類似物降低血清PTH水平。而降低血清PTH只是活性維生素D多種效應的其中一個方面?；钚跃S生素D治療血液透析患者較沒有接受PTH治療的患者生存期延長，且該結果不能用PTH抑制解釋。獲得活性維生素D治療最佳效益的是低劑量組［4］。在CKD晚期，試圖以大劑量活性維生素D代謝物代償低甲狀旁腺VDR，可能對VDR促存活作用產生負效應，這些負效應與PTH水平無關?；钚跃S生素D具有獨立于PTH的促存活作用，并通過三種途徑保護腎臟:抑制腎素-血管緊張素H系統，減少系統性和腎間質炎癥以及降低蛋白尿［5］。目前，有研究表明，維生素D對CKD進展和死亡影響超過了骨化三醇。盡管維生素D主要是在肝臟轉化為25-羥維生素D，但CKD維生素D缺乏的發病率竟然高達80%［6］。對于預測CKD患者疾病進展到終末期和死亡風險以及預測血液透析患者早期死亡風險而言，血清25-羥維生素D水平優于血清骨化三醇［7］。維生素D缺乏而血清骨化三醇正?；颊呷蛩劳鲲L險較高，可能是由于非腎臟細胞局部25-羥維生素D轉換為骨化三醇缺陷造成的，所以僅僅通過補充維生素D來提高低血清25-羥維生素D水平不足以糾正活化VDR的不足。CKD患者血清中25-羥維生素D和骨化三醇水平降低，不僅對骨骼系統有影響，而且影響心血管系統和腎臟本身。Mizobuchi等［8］證實給予尿毒癥大鼠口服帕立骨化醇，可以明顯增加大鼠心肌細胞VDR的表達，減輕心肌細胞間質炎癥和纖維化。2CKD患者維生素D系統代謝變化2.1腎臟吸收25-羥維生素D障礙骨化三醇主要在腎小管上皮細胞中由25-羥維生素D合成。與Meglin結合是其中重要一步。Meglin是一種細胞內吞受體，也負責腎小管重吸收白蛋白和其他小分子蛋白。25-羥維生素D與維生素結合蛋白結合腎小管上皮細胞膜上的大分子糖蛋白受體Megalin，才能進入細胞內。近端腎小管細胞Megalin含量決定了可被1-羥化酶轉化為骨化三醇25-羥維生素D的量。CKD患者腎小球濾過率和腎Megalin含量進行下降，近端腎小管細胞吸收25-羥維生素D減少，腎殘余1-羥化酶作用下生成的骨化三醇明顯減少[9]。而且只有25-羥維生素D與維生素D結合蛋白(vitaminDbindingprotein,DBP)結合濾出，才能被腎小管重吸收。腎小球濾過率降低，減少了25-羥維生素D-DBP的濾過，因而減少了25-羥維生素D的回吸收。服用維生素D2或維生素D3，能有交攵地提高血清中25-羥維生素D水平，增加DBP運轉25-羥維生素D數量。2.2腎外吸收25-羥維生素D障礙CKD也影響腎外細胞表達1-羥化酶從而25-羥維生素D吸收障礙，體外培養可見血液透析患者單核細胞25-羥維生素D吸收較正常人單核細胞明顯降低。因此，正常血清25-羥維生素D水平可能不足以維持CKD骨化三醇自分泌/旁分泌作用。而靜脈補充骨化三醇，可以使體外單核細胞25-羥維生素D攝取得到改善。甲狀旁腺細胞攝取25-羥維生素D也存在障礙，其表達1-羥化酶和Megalin[10],并且通過局部25-羥維生素D活化為骨化三醇自分泌/旁分泌抑制PTH。在慢性腎病早期，服用維生素D2將血清25-羥基維生素D水平升至30pg/L,才能降低患者血清PTH。這些患者糾正血清中25-羥維生素D的難易程度與蛋白尿程度直接相關。2.3腎內骨化三醇合成障礙CKD患者血清1,25-羥維生素D水平低于正常對照組，且在CKD早期就出現，骨化三醇降低水平與腎小球濾過率降低水平呈正相關[11]。CKD患者缺乏cyp27b1(1-羥化酶)，25-羥維生素D不能轉換為骨化三醇。腎臟及腎外細胞1-羥化酶細胞表達過程中，存在通過細胞內骨化三醇合成激活VDR自分泌途徑。25-羥維生素D可以直接結合并激活VDR。雖然25-羥維生素D與VDR結合度低于骨化三醇100~200倍，但是在循環中25-羥維生素D的濃度遠高于血清骨化三醇1000倍之多［12］。25-羥維生素D的作用不涉及維生素D反應基因表達的直接調節，即〃非基因途徑”，在幾分鐘之內即可起效。CKD患者25-羥維生素D和1,25-二羥維生素D均明顯減少。而且腎臟病越嚴重，25-羥維生素D水平越低。低水平骨化三醇在CKD早期即出現，透析患者也始終存在。而且其降低水平與PTH增高水平呈負相關。25-羥維生素D缺乏的主要原因是其與DBP隨腎病水平蛋白尿丟失體外［13］。腎功能正常時，腎臟骨化三醇合成和分解代謝緊密聯系，協調整合，即調節鈣/骨化三醇/PTH軸，又調節磷酸鹽/骨化三醇/成纖維細胞生長因子23(fibroblastgrowthfactor23,FGF23)循環。B葡萄糖醛酸酶一一Klotho對FGF23活化和FGF受體1起著至關重要的作用，是腎1-羥化酶潛在的直接抑制劑［14］。骨化三醇分解代謝由骨化三醇、PTH和FGF23調控，對維護正常血清骨化三醇及Ca/骨化三醇/PTH和P/骨化三醇/FGF23反饋通路有關鍵作用。正常情況下，骨化三醇主要通過誘導24-羥化酶，促進自身降解而非抑制1-羥化酶來維持其血清正常水平。維生素D機24-羥化酶在腎臟以及絕大部分維生素D靶細胞表達，可滅活25-羥維生素D、骨化三醇及其他類似物，防止骨化三醇及其他類似物的過度局部反應。2.4腎外骨化三醇合成障礙腎臟疾病影響含有1-羥化酶的腎外細胞25-羥維生素D攝取和骨化三醇合成。血液透析患者的外周血單核細胞1-羥化酶表達較正常個體單核細胞不但沒有減少，反而增加。單核細胞缺乏PTH受體，所以單核細胞1-羥化酶不能像腎臟1-羥化酶那樣對血清鈣和磷酶水平變化作出應答。單核細胞1-羥化酶含量可能是終末期腎臟疾病炎癥狀態引起，因為炎性細胞因子可以增強單核細胞1-羥化酶活性［15］。CKD患者FGF23高水平提高了正常甲狀旁腺細胞1-羥化酶mRNA水平而抑制腎1-羥化酶。但是，CKD誘導甲狀旁腺klotho產生減少又限制FGF23誘導甲狀旁腺骨化三醇產生［16］。雙腎切除的患者幾乎無法測定血清骨化三醇，可以通過服用25-羥維生素D補充劑，增加血清25-羥維生素D水平至正常水平上限100~200pg/L［17］。血清骨化三醇與它的前體25-羥維生素D的濃度有很強的相關性。增加鼠骨化三醇水平，血清單核細胞1-羥化酶減少，并誘導24-羥化酶使骨化三醇分解代謝增加，說明生理水平的血清骨化三醇能有效地抑制非腎臟骨化三醇的合成。CKD晚期，使用大劑量骨化三醇或其類似物抑制PTH，對骨化三醇自/旁分泌作用有負面影響，口服帕立骨化醇最高劑量組效果反而不好。腎功能不全大鼠模型心臟小動脈周圍纖維化與血清骨化三醇呈負相關，與血清鈣、磷的變化或PTH水平無關，而且帕立骨化醇治療增加而不是減少血管周圍纖維化［18］。與未治療的尿毒癥大鼠比較，帕立骨化醇的促纖維化作用與VDR減少無關，與血清中骨化三醇明顯減少和血清中25-羥維生素D輕度減少有關。而且，帕立骨化醇介導的血清骨化三醇和25-羥維生素D的水平減少并不是因為血清FGF23增加。因此，帕立骨化醇對血管周圍纖維化產生的影響與骨化三醇可能相反。2.525-羥維生素D和骨化三醇分解代謝異常CKD患者血清骨化三醇降低，VDR含量減少和高水平PTH都可能造成24-羥化酶的降低，但是代謝性酸中毒和高水平FGF23都可誘導增加24-羥化酶［19］，而晚期CKD這兩種情況都很常見。晚期CKD服用高劑量活性維生素D可誘導24-羥化酶合成，25-羥維生素D、內生骨化三醇以及服用的活性維生素D代謝物降解增加?？傊I臟疾病的過程中，血清25-羥維生素D的水平進行性降低、腎臟和腎外吸收25-羥維生素D障礙決定了腎臟和腎外骨化三醇合成減少，導致的低血清骨化三醇，影響VDR內分泌和自分泌/旁分泌作用等一系列后果的嚴重程度。維生素D補充可以糾正腎臟吸收25-羥維生素D異常，而骨化三醇可以糾正非腎臟細胞25-羥維生素D吸收異常。血清中正常骨化三醇足以抑制腎外1-羥化酶表達，限制使用活性維生素D可以改善腎外骨化三醇不足。高劑量的活性維生素D代謝物誘導24-羥化酶以便抵消VDR減少并抑制PTH，這會使本就為低水平的25-羥維生素D降解。從而加劇維生素D缺乏和自分泌VDR活性降低。導致CKD惡化和死亡的風險增加。誘導24-羥化酶導致維生素D缺乏加劇，通過骨化三醇和25-羥維生素D的降解影響骨化三醇(類似物)和維生素D補充的效果，是高血清FGF23負面反應的主要原因。KDOQI指南指出，在CKD的3、4期，可以給予每周丸口服50000U的維生素D2或D3，將血清中25-羥維生素D的水平低于15pg/L提高到30pg/L來抑制PTH。直接給予25-羥維生素D可以在短時間內使CKD患者血清25-羥維生素D達到>35pg/L。但是，25-羥維生素D半衰期為15~18d,直接結合并激活VDR，能導致25-羥維生素D中毒(>200pg/L)[20]。與DBP的親和力強于骨化三醇600倍。此時骨化三醇從DBP游離出來并進入靶細胞，造成維生素D中毒，而此時血清骨化三醇水平完全沒有變化。血清高25-羥維生素D直接激活VDR也造成維生素D的毒性反應。校正維生素D缺乏帶來的生存利益在25-羥維生素D>50pg/L時出現變化，病死率開始輕度增加。低劑量維生素D受體激動劑減少鈣沉積，改善預后，而高劑量可能導致血管鈣化[21]。參考文獻[1]deBoerIH,loannouGN,KestenbaumB,etal.25-hydroxyvitaminDlevelsandalbuminuriaintheThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESB)[J].AmJKidneyDis,2007,50(1):69-77.[2]DebDK,WangY,ZhangZ,etal.Molecularmechanismunderlying1,25-dihydroxyvitaminDregulationofnephringeneexpression[J].JBiolChem,2011,286(37):32011-32017.[3]WieseRJ,Uhland-SmithA,RossTK,etal.Up-regulationofthevitaminDreceptorinresponseto1,25-dihydroxyvitaminD3resultsfromligand-inducedstabilization[J].JBiolChem,1992,267(28):20082-20086.[4]Naves-DiazM,Alvarez-HernandezD,Passlick-DeetjenJ,etal.O-ralactivevitaminDisassociatedwithimprovedsurvivalinhemodialysispatients[J].KidneyInt,2008,74(8):1070-1078.[5]AndressDL.VitaminDinchronickidneydisease:asystemicroleforselectivevitaminDreceptoractivation[J].KidneyInt,2006,69(1):33-43.[6]Al-BadrW,MartinKJ.VitaminDandkidneydisease[J].ClinJAmSocNephrol,2008,3(5):1555-1560.[7]MelamedML,AstorB,MichosED,etal.25-hydroxyvitaminDlevels,race,andtheprogressionofkidneydisease[J].JAmSocNephrol,2009,20(12):2631-2639.[8]MizobuchiM,NakamuraH,TokumotoM,etal.MyocardialeffectsofVDRactivatorsinrenalfailure[J].JSteroidBiochemMolBiol,2010,121(1/2):188-192.[9]ZismanAL,HristovaM,HoLT,etal.ImpactofergocalciferoltreatmentofvitaminDdeficiencyonserumparathyroidhormoneconcentrationsinchronickidneydisease[J].AmJNephrol,2007,27(1):36-43.[10]KasedaR,HosojimaM,SatoH,etal.RoleofmegalinandcubilininthemetabolismofvitaminD(3)[J].TherApherDial,2011,15Suppl[11]孫晶，程勁，張金元.慢性腎臟病患者血清1,25(OH)2D水平與蛋白尿及尿炎癥細胞因子相關性研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011,12(4):311-314.[12]DussoAS,BrownAJ,SlatopolskyE.VitaminD[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2005,289(1):F8-28.[13]LevinA,BakrisGL,MolitchM,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD,PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease[J].KidneyInt,2007,71(1):31-38.[14]NakataniT,OhnishiM,RazzaqueMS.Inactivationofklothofunctioninduceshyperphosphatemiaeveninpresenceofhighserumfibroblastgrowthfactor23levelsinageneticallyengineeredhypophosphatemic(Hyp)mousemodel[J].FASEBJ,2009,23(11):3702-3711.[15]StoffelsK,OverberghL,GiuliettiA,etal.Immuneregulationof25-hydroxyvitamin-D(3)-1alpha-hydroxylaseinhumanmonocytes[J].JBoneM