第八章生化遺傳病

第一節(jié)血紅蛋白病第二節(jié)血友病第三節(jié)酶蛋白病第四節(jié)受體蛋白病第五節(jié)膜轉(zhuǎn)運蛋白病1生化病專題知識專家講座第1頁1902年,Garrod對尿黑酸尿癥開拓性研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域，并提出了先天代謝缺點（inbornerrorsmetabolism）這一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一個基因一個酶概念,明確了機體全部生化過程都是在遺傳控制下進行,每個生化反應(yīng)受控于一個特定基因,一個基因突變只改變細(xì)胞某一步生化反應(yīng)能力,從而確立了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域.1949年,Pauling等經(jīng)過對鐮狀細(xì)胞貧血研究,提出分子病(moleculardisease)概念.2生化病專題知識專家講座第2頁人們在研究分子病實踐中發(fā)覺,血紅蛋白病是常見遺傳病之一，從其分子結(jié)構(gòu)到發(fā)病機理研究較為清楚，是研究人類分子病最好模型。原因：1）紅細(xì)胞取材方便，起源豐富。2）血紅蛋白濃度高，不需純化。3）網(wǎng)織紅細(xì)胞含有α-、β-珠蛋白mRNA，便于克隆α、β珠蛋白cDNA。4）血紅蛋白異常引發(fā)疾病種類多，所以對其研究透徹。3生化病專題知識專家講座第3頁分子病Moleculardisease：Gene突變造成蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引發(fā)機體功效障礙一類疾病，稱為分子病。血紅蛋白病Hemoglobinopathy：是指因為珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引發(fā)疾病。4生化病專題知識專家講座第4頁

第一節(jié)、血紅蛋白病

5生化病專題知識專家講座第5頁一、血紅蛋白概述正常Hb組成、結(jié)構(gòu)及類型結(jié)合蛋白：

血紅素＋珠蛋白

（Heme)(globin)一條肽鏈＋一分子血紅素→Hb單體４個Hb單體→球形四聚體6生化病專題知識專家講座第6頁Hb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定次序形成多肽鏈

類α鏈：（α、γ）141個氨基酸

7生化病專題知識專家講座第7頁Hb一、二級結(jié)構(gòu)

氨基酸按照一定次序形成多肽鏈、α螺旋

類β鏈：（β、δ、γ、ε）146個氨基酸8生化病專題知識專家講座第8頁

Hb：三、四級結(jié)構(gòu)

肽鏈+血紅素→Hb單體→四聚體

9生化病專題知識專家講座第9頁二、血紅蛋白基因

1、珠蛋白基因定位類α珠蛋白Gene定位——16p13。類β珠蛋白Gene定位——11p15。2、珠蛋白基因排列

有共同起源，排列緊密，含有假基因。α珠蛋白Gene5個基因

5`-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3`β珠蛋白Gene簇6個基因

5`-ε-γG-γA-ψβ1-δ-β-3`

10生化病專題知識專家講座第10頁類珠蛋白基因簇:16p13

2

1ψ

2

1

基因有兩個:

2、1每個正常個體：

2

1

2

1

1

2/

1

2類珠蛋白基因簇:11p15

G

A

ψ

1

11生化病專題知識專家講座第11頁

三、Hb發(fā)育演變與遺傳控制

Hb發(fā)育演變與遺傳控制特點⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ同時或稍后合成和→GowerⅡ、Portland⑵12周時和逐步消失，

鏈快速增加，

開始合成，HbF為主。⑶妊娠末期和出生很快，

鏈快速降低，

鏈快速增加，HbA為主。12生化病專題知識專家講座第12頁13生化病專題知識專家講座第13頁珠蛋白基因在不一樣發(fā)育階段表示

珠蛋白基因排列與表示次序相關(guān)。

11chr胚胎胎兒成人16chr5`---ε--------Gγ----Aγ------δ-------β---3`5`HbGower1HbPortland胚胎ζζ2ε2ζ2Gγ2ζ2Aγ2胎兒α2HbGower1IHbFHbA2HbA

α2ε2α2Gγ2α2δ2α2β2α2Aγ2成人α13`14生化病專題知識專家講座第14頁

2

1

2

1

G

A

1

胚胎Hb胎兒Hb成人HbHb類型珠蛋白鏈

GowerⅠHb

2

2基因

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2GowerⅡPortlandＦＡ２Ａ轉(zhuǎn)錄翻譯15生化病專題知識專家講座第15頁Hb類型：成人Hb：HbA

2

297～98%HbA2

2

22～3%

HbF

2

2

＜1%胎兒Hb：HbF

2

2

胚胎Hb：HbGowerⅠ

2

2

(妊娠12周內(nèi)）HbGowerⅡ

2

2

HbPortland

2

2

16生化病專題知識專家講座第16頁四、α、β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表示

1、基因結(jié)構(gòu)3個外顯子，2個內(nèi)含子，結(jié)構(gòu)相同，功效相關(guān)。1

313299100αgeneE1INVE2INVE3

1

3031104105βgene17生化病專題知識專家講座第17頁2、基因表示

E1E2E35`——------3`

Transcription

Processing

5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation

18生化病專題知識專家講座第18頁五、Hb病類型和分子基礎(chǔ)

人類珠蛋白基因組織特異性強，僅在RBC及前體中才有大量表示。這些Gene突變引發(fā)質(zhì)量畸變（異常Hb病）和數(shù)量畸變（地中海貧血），所致疾病統(tǒng)稱血紅蛋白病（Hemoglobinopathies）Hb病分類：異常Hb病：基因突變造成珠蛋白結(jié)構(gòu)改變---HbS地中海貧血：基因突變造成珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常-α、β地貧19生化病專題知識專家講座第19頁20生化病專題知識專家講座第20頁（一）單個堿基替換（90%）

1、錯義突變：

是因為單個核苷酸改變造成由特定3堿基密碼子編碼氨基酸改變。

例：HbS（鐮形細(xì)胞貧血癥）

谷氨酸纈氨酸6

GAA→GUA21生化病專題知識專家講座第21頁纈氨酸替換谷氨酸---缺氧---異常Hb聚合--紅細(xì)胞鐮變---C膜脆性增加--微循環(huán)阻塞---RBC裂解---貧血臨床癥狀：

骨嚴(yán)重受損；內(nèi)臟器官損傷：心臟、肺臟、腎臟損傷；腦血管意外；嚴(yán)重慢性溶血性貧血等

患者多在成年期死亡

診療：①血涂片“鐮變試驗”陽性②電泳：有一“Ｓ”區(qū)帶SＡ22生化病專題知識專家講座第22頁正常RBC鐮狀RBC23生化病專題知識專家講座第23頁24生化病專題知識專家講座第24頁Sicklecellanemia

Diagnosis:hemoglobinelectrophoresisHbAHbsHbC/A225生化病專題知識專家講座第25頁26生化病專題知識專家講座第26頁2、無義突變：原密碼子→終止密碼例：HbMckees-Rock145AAGUAUCACUAA賴----酪----組----終止AAGUAACACUAA賴---終止27生化病專題知識專家講座第27頁例：HbConstantSpring142CGUUAA→CGUCAAGCU--UAA173精----終止精---谷胺---丙-------谷3、終止密碼突變：終止密碼→編碼氨基酸密碼，肽連延長。28生化病專題知識專家講座第28頁（二）移碼突變：

增加或降低一或幾個堿基對例：HbWayne

137-ACCUCCAAAUACCGUUAA蘇---絲----賴----酪-----精---終--ACCUCAAAUACCGUUAAG蘇---絲---冬胺---蘇----纈----賴---29生化病專題知識專家講座第29頁（三）整碼突變：

增加或降低一或多個密碼子：例HbGumHiu89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----絲—谷—亮—組—半胱—門冬—賴—亮—組—纈---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----絲—谷—亮—組—纈----30生化病專題知識專家講座第30頁31生化病專題知識專家講座第31頁二）地中海貧血——珠蛋白鏈不平衡----數(shù)量畸變

地中海貧血最初發(fā)覺在地中海地域居住人們發(fā)病率尤其高，今后地中海一詞就延續(xù)下來，實際上在世界各地都有發(fā)生。珠蛋白基因缺失/突變造成某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成α鏈和非α鏈合成不均衡，引發(fā)溶血性貧血，稱為地中海貧血。

32生化病專題知識專家講座第32頁β鏈合成降低/缺如——β地中海貧血簡稱β地貧。β鏈合成降低/缺如→α鏈合成→過剩→α四聚體特點：ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血α鏈合成降低/缺如——α地中海貧血，簡稱α地貧。α鏈合成降低/缺如→β鏈合成→過剩→β四聚體地中海貧血33生化病專題知識專家講座第33頁（一）、α地中海貧血

1α地中海貧血特點大多數(shù)地貧是因為αGene不一樣程度缺失或功效障礙，造成不一樣類型地貧。每條染色體上有兩個αGene——16p13α2α1

α2α1缺失一個α基因——為α+地貧，α鏈合成降低。缺失兩個α基因——為α0地貧，α鏈不能合成。34生化病專題知識專家講座第34頁

地中海貧血（

地貧）正常人：

2

１／2

１

2

1

2

1

地貧類型：純合子雜合子

(o地貧)

(＋地貧)–

／–

–

／

––／––––／

35生化病專題知識專家講座第35頁α地貧臨床類型

見于Gene缺失程度不一樣，臨床癥狀表現(xiàn)不一樣，地貧分為四類：

Gene缺失

Gene型類型產(chǎn)物

臨床癥狀--/--α0地貧無α鏈，γ4

HbBarts胎兒水腫純合子（嚴(yán)重缺氧、貧血、心衰）3

--/-αα0α+

α鏈↓，β4

HbH溶血性貧血雜合子

--/ααα0αAα鏈↓，代償

輕型，輕或無癥狀雜合子合成

-α/-αα+純合子1

-α/ααα+αA代償合成α鏈

靜止型無癥狀雜合子

36生化病專題知識專家講座第36頁37生化病專題知識專家講座第37頁38生化病專題知識專家講座第38頁2、α地貧分子基礎(chǔ)

依αGene改變：Gene缺失型（缺失1～４Gene），不等交換。

非缺失型：突變、無義突變、移碼突變、終止密碼突變。

39生化病專題知識專家講座第39頁（二）、β地中海貧血

β珠蛋白Gene突變或缺失降或缺如→β珠蛋白鏈合成速率下降→溶血性貧血

β0地貧：β鏈完全不能合成β地中海貧血β+地貧：β鏈部分合成40生化病專題知識專家講座第40頁臨床類型

Gene型Gene產(chǎn)物癥狀重型β地貧β+/β+β0/β0純合子β0/β+雜合子β鏈無or↓HbA無or↓γ鏈合成↑，HbF，HbA2↑溶血性貧血（依賴輸血）地貧面容（顏面顱骨變形）肝脾顯著增大輕型β+/βA

β0/βA雜合子

β鏈部分合成HbF↑HbA2↑輕度溶血性貧血中間型β+/β+變異純合子合成較多β鏈

癥狀介于重和輕之間

（不需輸血）

1、臨床類型主要有四種類型

胎兒RBC連續(xù)增多癥缺失/突