5-h1b1d受體激動劑治療偏頭痛的研究進展

偏差是臨床常見病之一。國際頭痛協會將偏頭痛定義為間歇性的頭痛發作并伴有自主神經失調,有或無先兆。流行病學調查約有6%的男性和18%的女性患有偏頭痛,多發年齡為25~55歲。偏頭痛的發病機制目前尚不完全清楚曲坦類藥物是假設基于神經血管而發展起來的一類治療偏頭痛有效的藥物。所有臨床有效的曲坦類藥物均作為5-HT本文簡要介紹已上市的和正在研究中的幾個治療偏頭痛的曲坦類藥物。1單次給藥劑量ld50舒馬曲坦(sumatriptan,Imigran,Imitrex)舒馬曲坦是一個選擇性5-HT皮下單次給舒馬曲坦6mg治療急性偏頭痛發作患者,1~2h后,63%~82%的患者頭痛癥狀減輕,而接受常規藥物(包括止痛藥、麥角衍生物、非甾體抗炎藥和止吐藥)治療的只有19%~39%,兩者比較有顯著性差異。與皮下注射二氫麥角胺(dihydroergotamine)1mg比較療效也好,但3~4h后差別不明顯,且復發率明顯高。口服舒馬曲坦100mg,2h后,50%~67%的患者頭痛減輕,對照組10%~31%;鼻內給舒馬曲坦20mg,2h后,62%~78%的患者頭痛減輕,對照組29%~42%;直腸給舒馬曲坦25mg和50mg劑量,頭痛和相關癥狀減輕與對照組差別顯著。偏頭痛首次發作患者,口服舒馬曲坦片劑50~100mg,24h內最大用藥量300mg,用藥間隔2h以上;皮下給藥時,單次劑量6mg,24h內最大用藥量12mg,用藥間隔1h以上;鼻內給藥,單次劑量20mg,用藥間隔2h。舒馬曲坦皮下給藥的生物利用度可達96%,但口服給藥僅為14%,這主要是由于首過代謝效應和吸收不完全所致,但不受進食和胃排空因素影響。健康受試者,不同途徑單次給藥達臨床療效試驗表明,這4種給藥途徑對減輕頭痛及相關癥狀(如惡心、畏光、畏聲、無力等)與安慰劑對照組差別顯著。但頭痛復發率在24~48h內達40%,頭痛復發后可第2次給藥,療效不減。上述舒馬曲坦給藥途徑耐受性良好,常見副作用為惡心、嘔吐、不適和疲勞感,輕微的局部注射反應,胸部癥狀為發緊和壓迫感,只有極少的患者出現較重的副作用。對有心血管疾病的患者慎用。2納拉曲坦的用量納拉曲坦(naratriptan,Naramig),葛蘭素公司研制,是第二個上市的口服曲坦類藥物。1997年在英國首次上市,1998年獲美國FDA批準并上市。納拉曲坦是一種高選擇性5-HT隨機雙盲安慰劑對照試驗,單次口服不同劑量(0.1,0.25,1.0和2.5mg)納拉曲坦片劑治療單次偏頭痛發作,以1.0和2.5mg劑量的療效最好。隨機安慰劑對照試驗,研究納拉曲坦不同劑量(1.0,2.5,5.0,7.5和10mg)片劑與舒馬曲坦100mg片劑治療偏頭痛療效的比較,結果納拉曲坦2.5,5.0,7.5和10mg在24h的有效率比舒馬曲坦要大,且各劑量組的復發率較低,不良反應的發生率1.0和2.5mg與安慰劑相似長期(6個月)口服納拉曲坦2.5mg片劑對偏頭痛患者多次發作的治療效果,4h內,68%的癥狀緩解,61%的癥狀消失。在為期12個月的耐受性和藥效研究中,偏頭痛發作時,口服納拉曲坦2.5mg片劑,4h內70%的癥狀緩解,64%的癥狀消失,頭痛復發率僅為8%,4~24h內頭痛復發可重復給藥。納拉曲坦推薦劑量為1mg或2.5mg,24h內最大用藥量為5mg。納拉曲坦的口服生物利用度(60%~70%)較舒馬曲坦高,半衰期(常見的不良反應為疲勞,頭暈,惡心,嘔吐,咽喉、頸和胸部的疼痛及壓迫感。對有心腦血管疾病伴有高血壓的患者,嚴重的肝、腎功能不全者慎用。本品與其他5-HT3分組和療效試驗佐米曲坦(zolmitriptan,Zomig),英國Zeneca公司研制。高選擇性的5-HT急性偏頭痛發作患者分別單次口服佐米曲坦1,2.5,5和10mg劑量,2h癥狀緩解率,1mg劑量組為53%,其他3個劑量組為65%~67%。與安慰劑對照組(34%)比,所有劑量組差別顯著。隨機平行分組安慰劑對照試驗治療偏頭痛,單次口服5,10,15和20mg,1h治療組癥狀緩解率為40%~45%,對照組為16%。2h癥狀緩解率,治療組分別為66%,71%,69%和77%,對照組為19%。癥狀消失率為39%~47%,對照組僅為1%。所有劑量組療效與對照組相比差別顯著。治療組復發率為21%~29%,對照組為65%。佐米曲坦長期服用耐受性好。對持續性的或多次發作的偏頭痛患者,重復給藥同樣有效。治療后的病人生活質量明顯改善佐米曲坦的口服生物利用度為40%。健康受試者口服后吸收快,1h可達75%的佐米曲坦的不良反應程度為輕至中度,治療期間趨向緩解。最常見的副作用為感覺異常,咽喉、下頜和胸部疼痛,胸部壓迫感,惡心及失眠。需注意的是有糖尿病、高膽固醇和冠狀動脈疾病的高危家族史病人慎用。4利扎曲坦口服制劑利扎曲坦(rizatriptan,Maxalt),美國默克公司開發,選擇性5-HT藥理作用與其他曲坦類藥物相似,抑制CGRP的釋放,對腦膜中動脈的收縮作用比舒馬曲坦強,而對冠狀動脈的收縮作用比舒馬曲坦弱,說明其比舒馬曲坦有更高的顱腦血管選擇性。利扎曲坦起效快,用藥后30min頭痛緩解率達13%~28%。多中心雙盲隨機安慰劑對照試驗,口服利扎曲坦5mg或10mg治療偏頭痛發作,2h后,頭痛癥狀緩解率分別為62%和71%,與對照組(35%)相比,差別顯著;癥狀消失分別為33%和42%,對照組為10%。頭痛復發后可第2次用藥,癥狀緩解率分別為71%和82%,癥狀消失分別為36%和49%,對照組分別為44%~54%和15%,差別顯著利扎曲坦療效較好,5和10mg劑量比舒馬曲坦(100mg,口服)緩解率高。偏頭痛復發率相當,復發時間5mg劑量組多發于10h,10mg劑量組多發于12h利扎曲坦能透過血腦屏障。偏頭痛發作病人口服利扎曲坦5或10mg,可以明顯改善其生活質量和緩解頭痛。本品能安全地用于伴有高血壓的偏頭痛發作病人。與抗抑郁藥帕羅西丁合用不影響本品及其活性代謝物(健康受試者和偏頭痛患者,口服利扎曲坦吸收快,達到最大血藥濃度時的常見副作用為頭昏、嗜睡、疲乏無力(24h內3次用藥發生率不增加),惡心發生率較低,與劑量有關。5氟伐曲坦的副作用氟伐曲坦(VML-251,SB-209509),VanguardMedica公司開發,是一個強效腦選擇性5-HT隨機、雙盲、安慰劑對照進行了臨床療效評價,口服2.5,5,10,20或40mg氟伐曲坦,2h后,用藥組癥狀緩解率為40%~48%,對照組22%;4h,用藥組癥狀緩解率為64%~68%,對照組38%~49%,差別顯著。所有劑量組24h復發率較低(9%~14%,對照組18%),可能與其半衰期長(25h)有關。2.5~40mg劑量療效和耐受性良好,最低有效劑量為2.5mg。5mg劑量組療效不比2.5mg好。氟伐曲坦的副作用小,其副作用發生率似與劑量有關。5mg劑量組的副作用發生率比2.5mg組要高。因此2.5mg劑量對治療急性偏頭痛在效價和耐受性方面都最佳6口服依利曲坦對反病毒的影響依利曲坦(eletriptan,UK116044,Relpax)是輝瑞公司研制的選擇性5-HT臨床療效評價,口服依利曲坦20,40和80mg治療有或無先兆偏頭痛單次發作病人,與舒馬曲坦(100mg)相比,起效快,其中40和80mg劑量,30min后有8%和11%的患者頭痛緩解,對照組2%。1h后,頭痛緩解(或消失)率分別為38%,41%和20%,差別顯著。口服依利曲坦80mg和舒馬曲坦100mg,2h頭痛緩解或消失分別為77%和56%,差別顯著,在減輕偏頭痛及其相關癥狀方面優于舒馬曲坦,患者較易接受。健康受試者,單劑量口服依利曲坦1.5~120mg或靜注16.7和102mg·kg依利曲坦的代謝是由細胞色素P450介導的。主要活性代謝物UK-135800的形成與CPY3A4的活性有關,但與P450族的其他酶活性無關7阿莫曲坦的藥動學療效阿莫曲坦(almotriptan,LAS31416)為西班牙Almirall公司研制隨機安慰劑對照觀察阿莫曲坦的臨床療效:單劑量口服阿莫曲坦5,25,100或150mg,藥物有效率為66%~88%,與安慰劑組(42%)相比差別顯著,5和25mg劑量組與對照組均無嚴重的副反應發生。觀察了6.25和12.5mg劑量的療效,2h的有效率分別為55%和65%,與對照組(32%)相比差別顯著。口服阿莫曲坦12.5,25mg兩個劑量和口服舒馬曲坦100mg,2h時頭痛緩解率和復發率相當。皮下給藥,隨機安慰劑對照試驗,阿莫曲坦2,6或10mg治療偏頭痛發作病人,6和10mg劑量組有效率均超過90%,2mg劑量組61.2%,對照組為50%。阿