化療藥物基本知識

腫瘤內(nèi)科

2015.9，主要內(nèi)容123抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理4抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物合理應(yīng)用化療的分類化療的分類1根治性化療或誘導(dǎo)化療：即殺滅所有的腫瘤細(xì)胞，完全殺滅。3輔助化療:指部分癌癥在采取有效的局部治療（手術(shù)或放療）后所使用的化療。2新輔助化療：在手術(shù)或放療前先使用化療，以期縮小局部腫瘤，清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶從而改善預(yù)后。4姑息化療:對于手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或就診時不能切除的腫瘤病人，化療多是為了使腫瘤縮小、穩(wěn)定，以爭取長期維持。里程碑

---------------------------------------------1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤

1950s環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶

1970s順鉑、阿霉素（多柔比星）

1990s紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

2000s靶向治療

----------------------------------------------人類用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后篩選了50～60萬種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術(shù)治療與放射療法的合理補(bǔ)充。化療藥物發(fā)展史化療藥物分類來源和作用機(jī)制細(xì)胞動力學(xué)作用的分子靶點(diǎn)化療藥物分類方式化療藥物的分類——來源和作用機(jī)制烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺，替莫唑胺抗代謝物：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，吉西他濱，阿糖胞苷，雷替曲塞，培美曲塞二鈉抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素，米托蒽醌抗腫瘤植物藥：長春新堿，喜樹堿，紫杉醇，依托泊苷激素類藥：地塞米松，他莫昔芬雜類（鉑類配合物和酶等）：順鉑，門冬酰胺酶，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（干擾素、IL-2），靶向藥物抗腫瘤藥物合理應(yīng)用給藥次序溶媒給藥途徑穩(wěn)定性用法用量滴速藥物使用非順序依賴性化療藥物時，應(yīng)先用對組織刺激性較強(qiáng)的藥物，后用刺激性小的藥物。有的化療藥物之間會發(fā)生相互作用，從而改變藥物的體內(nèi)過程，可能影響療效或毒性。1.生長較慢的腫瘤（多種實(shí)體瘤）先用周期非特異性藥物再用周期特異性藥物。2.生長快的腫瘤（白血病、絨癌）先用周期特異性藥物，隨后用周期非特異性藥物。藥物相互作用原則刺激性原則細(xì)胞動力學(xué)原則抗腫瘤藥物合理應(yīng)用--給藥次序一、藥物相互作用原則：GP方案（膽管癌+膽囊癌、胰腺癌、肺癌）：先用吉西他濱后順鉑，順鉑會影響吉西他濱的體內(nèi)過程，加重骨髓抑制。TP方案（肺癌、卵巢癌及乳腺癌）：先用紫杉醇后順鉑，順鉑對細(xì)胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，順鉑會延緩紫杉醇的排泄，使紫杉醇的清除率減低約33％，從而加重骨髓抑制

同理，DP方案中則應(yīng)先用多西他賽后用順鉑。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——給藥次序3.TAC方案（乳腺癌）：先用阿霉素（ADM），紫杉醇和阿霉素需間隔4-24小時，紫杉醇與ADM通過共同途徑代謝，相互競爭代謝途徑。紫杉醇之后用ADM會增加其心臟毒性。4.FOLFOX6（胃癌及結(jié)直腸癌）先用亞葉酸鈣，亞葉酸鈣增加四氫葉酸濃度，與5-FU產(chǎn)生協(xié)同作用，并且奧沙利鉑不可與堿性藥物(氟尿嘧啶)同時使用，以免導(dǎo)致本藥降解，奧沙利鉑——亞葉酸鈣——氟脲嘧啶。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——給藥次序二、刺激性原則：NP方案（肺癌）先長春瑞濱，后順鉑，應(yīng)先用對組織刺激性較強(qiáng)的長春瑞濱，由于治療開始時靜脈尚未損傷，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機(jī)會少，藥物對靜脈引起的不良反應(yīng)較小。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——給藥次序三、細(xì)胞動力學(xué)原則：1.FP方案（食管癌、胃鱗癌）：先順鉑靜滴（周期非特異性，再5-Fu維持（周期特異性）2.EP方案（肺癌）先用順鉑，后用依托泊苷，順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，依托泊苷細(xì)胞周期特異性藥物，同理，EC方案中則應(yīng)先用卡鉑后用依托泊苷抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——給藥次序其它：1.PP方案（肺癌）：先用培美曲塞，30min后用順鉑

說明書2.FOLFIRI

（胃癌及結(jié)直腸癌）先用伊立替康ivgtt30-90min，立即給與亞葉酸鈣，之后氟脲嘧啶。

說明書抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——給藥次序抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——給藥途徑口服靜脈輸入（最常見）肌肉/皮下注射鞘內(nèi)注射腹腔灌注膀胱灌注肌肉注射：適用于對組織無刺激性藥物，如噻替哌，阿糖胞苷。應(yīng)備長針頭肌注要深，利于藥液吸收。腔內(nèi)注射：適合胸、腹腔給藥的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑。將藥物快速注入胸、腹腔，注藥后協(xié)助病人定時更換體位，使藥液加快與胸腹腔廣泛接觸并在胸腹腔滯留一段時間，使藥液均勻分布于胸、腹膜。膀胱灌注：如最早應(yīng)用噻替哌（TSPA）行膀胱灌注，其次是阿霉素（ADM）、絲裂霉素（MMC）,羥基喜樹堿(HCPT)。灌注方法；置尿管行導(dǎo)尿術(shù)，排空膀胱尿液后注入藥物。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——給藥途徑口服:藥物需裝入膠囊或制成腸溶劑，減輕藥物對胃

腸黏膜刺激，并防止藥物被胃酸破壞。如替莫

唑胺膠囊。卡培他濱片需飯后半小時服用以減

輕胃腸刺激。

鞘內(nèi)注射：通過腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥如甲氨蝶呤、阿糖

胞苷噻替哌。用于治療腦膜白血病和淋巴瘤，或其它實(shí)體瘤的中樞神經(jīng)系侵犯.

抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——給藥途徑化療藥物的給藥速度還取決于藥物的有效血藥濃度、局部組織濃度、藥品不良反應(yīng)、制劑中的賦形劑及藥物穩(wěn)定性等因素。有些藥物滴注速度過慢，導(dǎo)致組織分布更加廣泛，半衰期延長，使藥品不良反應(yīng)增大。如吉西他濱滴注時間一般控制在30min內(nèi)，最長不超過60min。血管刺激性強(qiáng)的藥物則應(yīng)快速靜脈滴注，否則易形成血栓或藥物外滲增加藥品不良反應(yīng)。如長春瑞濱。藥物稀釋后溶液的穩(wěn)定性也影響藥物的滴注速度，穩(wěn)定性低的藥物也不能長時間滴注。如環(huán)磷酰胺。某些藥物制劑中有特殊的賦形劑導(dǎo)致藥物滴注時間不能過短。如紫杉醇中的蓖麻油，導(dǎo)致藥物滴注時間不能過短。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——滴速需快速滴注的藥物：

抗生素：米托蒽醌(MIT)，蒽環(huán)類(THP、EPI、ADM10分鐘)

烷化劑：環(huán)磷酰胺（CTX，10分鐘）卡莫司汀植物類：長春瑞濱（NVB，10分鐘）、長春地辛(VDS)。抗代謝藥：吉西他濱(30~60min)。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——滴速需慢滴的藥物：抗代謝藥：氟尿嘧啶（5-Fu,4-6h輸入或24h持續(xù)泵入）植物類藥：紫杉醇(PTX,3h)，多西他賽(1h)，伊立替康（90分鐘）烷化劑：異環(huán)磷酰胺(IFO,2h)鉑類及其他類：奧沙利鉑(L-OHP,2h)，亞葉酸鈣(CF,2h)抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——滴速需避光輸注的藥物—使用避光袋和避光輸液器：

1、鉑類：順鉑，是被廣泛用于治療腫瘤的化療藥物。對順鉑注射液光穩(wěn)定性研究結(jié)果表明其光穩(wěn)定性很差。在光照下，順鉑注射液會發(fā)生光水合反應(yīng)和光氧化還原反應(yīng)，色澤變化表現(xiàn)為黃色加深，直至金屬鉑析出。同類藥物卡鉑、奈達(dá)鉑等在使用過程中也應(yīng)注意避光。2、植物類：長春新堿

抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——穩(wěn)定性需避光輸注的藥物—使用避光袋和避光輸液器：

3、烷化劑類：環(huán)磷酰胺、尼莫司汀、達(dá)卡巴嗪4、抗生素類：吡柔比星、表柔比星5、其他：亞葉酸鈣

上述抗腫瘤藥物對光、熱敏感，在日光、高溫、高濕條件下不穩(wěn)定。上述化療藥物臨床使用溶解稀釋后，水溶液不穩(wěn)定，光照加速反應(yīng)。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——穩(wěn)定性藥物的低溫保存2～8攝氏度：1、植物類：長春新堿、長春地辛、紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽2、酶類：門冬酰胺酶3、烷化劑：達(dá)卡巴嗪、卡莫司汀4、靶向藥物：利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——穩(wěn)定性請簽字：需要NS稀釋的化療藥物：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉑、吉西他濱、長春瑞濱、依托泊甙、替尼泊甙、羥基喜樹堿、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、培美曲塞二鈉。需要5%GS稀釋的化療藥物：吡柔比星、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇脂質(zhì)體。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用——溶媒注：表柔比星(商品名：法瑪新)說明書中對溶媒無特別要求，但是研究表明表柔比星在5％葡萄糖注射液中降解較快，應(yīng)以注射用水初溶、0.9％氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋較適宜。抗腫瘤藥物合理應(yīng)用—給藥次序吉西他濱與卡培他濱（用于乳腺癌、肺癌）21天一周期，吉西他濱1，8天，卡培他濱口服半月。不常用長春瑞濱與吉西他濱（用于乳腺癌、肺癌）21天一周期，1、8天。＋抗腫瘤藥物合理應(yīng)用—給藥次序奧沙利鉑與卡培他濱口服（用于胃腸道）長春新堿與阿霉素、地塞米松口服（用于多發(fā)骨髓瘤、淋巴瘤）抗治療藥物合理應(yīng)用—給藥次序伊立替康與順鉑（小細(xì)胞肺癌、胃癌）每28天為一周期。伊立替康與卡培他濱（賁門癌）抗腫瘤藥物合理應(yīng)用—給藥次序長春新堿與環(huán)磷酰胺、阿霉素，潑尼松口服1-5天（淋巴瘤首選方案）長春新堿與環(huán)磷酰胺、阿霉素、依托波甘，潑尼松口服（用于淋巴瘤）某些特殊化療藥物的預(yù)處理：博來霉素和左旋門冬酰胺酶使用前必須做皮膚過敏試驗紫杉醇：為預(yù)防其過敏反應(yīng)，用藥前12小時和6小時分別口服地塞米松10mg，用藥前30分鐘靜脈給予西米替丁300mg以及苯海拉明肌注20mg多西他賽：預(yù)防過敏反應(yīng)及體液潴留，用藥前1天開始口服地塞米松8mgbid，連用3天。抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理某些特殊化療藥物的預(yù)處理：培美曲噻首劑用藥前7天肌注維生素B121000ug，以后每3個周期注射一次，可與培美曲噻同日應(yīng)用。首劑用藥前7天至少服用5次日劑量的葉酸350-1000ug，常用劑量400ugqd，直至最后一次培美曲噻給藥后21天結(jié)束。每療程用藥前1天口服地塞米松4mgbid，連用3天。抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會損害人體的正常細(xì)胞局部反應(yīng)（如局部組織壞死，栓塞性靜脈炎等）全身性反應(yīng)（包括消化道，造血系統(tǒng)，心臟反應(yīng)，肺毒性反應(yīng)，腎功能障礙及其他反應(yīng)）。生殖功能障礙致癌作用致畸作用人體中增生活躍的正常造血細(xì)胞、消化道粘膜細(xì)胞和毛囊細(xì)胞更容易受到損傷化療藥近期毒性遠(yuǎn)期毒性抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理一、化療藥物外滲的臨床表現(xiàn)、處理流程及預(yù)防化療藥外滲的護(hù)理措施抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理--局部反應(yīng)化療藥物的外滲的危害：發(fā)皰性藥物(vesicant)，如長春新堿，蒽環(huán)類刺激性藥(irritant)非刺激性藥物化療藥物外滲組織發(fā)皰甚至壞死抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理--局部反應(yīng)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理--局部反應(yīng)發(fā)皰性藥物(vesicant)刺激性藥(irritant)，如達(dá)卡巴嗪VP-16非刺激性藥物化療藥物外滲局部輕度炎癥，靜脈路徑疼痛，靜脈炎抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理--局部反應(yīng)發(fā)皰性藥物(vesicant)刺激性藥(irritant)非刺激性藥物如5-FU，順鉑，MTX，CTX化療藥物外滲外滲對組織無刺激反應(yīng)靜脈輸入化療藥物前應(yīng)評估患者血管情況，并用生理鹽水建立靜脈通路。化療藥物應(yīng)在深靜脈置管中輸入（PICC、鎖穿）。如為外周靜脈輸入化療藥應(yīng)使用封閉留置針，置管位置宜選用前臂，避開關(guān)節(jié)及手背。留置針當(dāng)日拔出。如為深靜脈輸入化療藥輸注前后應(yīng)沖管。外周靜脈輸入化療藥時加藥前后應(yīng)檢查回血，確定在血管內(nèi)時再加藥。化療外滲漏和化學(xué)性靜脈炎的預(yù)防抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理--局部反應(yīng)如果患者訴輸注部位疼痛，即使沒有外滲的征象，也應(yīng)立即停止輸液。指導(dǎo)患者保護(hù)好血管：（1）接受靜脈輸液側(cè)肢體不宜過多活動，以免穿刺針頭異位，造成藥物外滲，引起局部組織壞死。（2）拔針后局部按壓5～7min，如果早松開，會造成穿刺處皮膚青紫，影響以后的靜脈穿刺。（3）寒冷天氣靜脈穿刺前，將穿刺側(cè)肢體用溫水泡洗，使血管擴(kuò)張，便于穿刺，減少多次穿刺對靜脈血管的損害。抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理--局部反應(yīng)§回抽：接一注射器進(jìn)行多方向穿刺作強(qiáng)力抽吸，盡量吸出局部外滲的殘液。原位保留針頭應(yīng)用解毒劑冰敷或熱敷觀察并記錄§記錄外滲液量、輸注部位、藥物濃度、患者癥狀及累及范圍§毒性反應(yīng)嚴(yán)重時，請外科會診是否有外科指征§加強(qiáng)交接，觀察局部變化§

原靜脈通路注入或在外滲局部皮下注射相應(yīng)的拮抗藥物§局部封閉：對外滲部位劇烈疼痛者采用2%利多卡因+地塞米松5mg封閉治療§冷敷適用于蒽環(huán)類藥物；熱敷適合于植物堿類藥物的外滲，如長春新堿/依托泊苷等§患肢抬高24到48小時，促進(jìn)血液回流，避免受壓化療藥外滲的處理二、化療藥物引起不良反應(yīng)的預(yù)防及護(hù)理措施抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理--過敏反應(yīng)常見引起過敏反應(yīng)的化療藥順鉑氨甲喋呤阿糖胞苷VP-16博來霉素L-門冬酰胺酶紫杉醇局部反應(yīng)：蕁麻疹，藥疹，皮炎全身反應(yīng)：表現(xiàn)為發(fā)熱，呼吸困難，血管性水腫，血壓下降等，可危及生命預(yù)防：§紫杉醇給藥前給予皮質(zhì)類固醇和抗組織胺藥可預(yù)防或減輕過敏反應(yīng)發(fā)生。L-門冬酰胺酶需做皮試。處理：腫瘤給藥途中應(yīng)密切觀察病情變化,嚴(yán)密觀察生命體征變化。§輕度癥狀：如瘙癢、潮紅等皮膚反應(yīng),一般不需中斷用藥,可對癥使用H1，H2受體拮抗劑§嚴(yán)重過敏反應(yīng)：應(yīng)及時停藥就地?fù)尵龋⒏鶕?jù)病情變化適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、升壓藥或支氣管擴(kuò)張藥。抗腫瘤藥物不良反應(yīng)處理--消化道反應(yīng)

惡心、嘔吐、食欲下降在化療中最常見副作用，發(fā)生頻率和程度因不同藥物和不同人而有所差異。化療藥刺激嘔吐中樞延髓或大腦5-HT3受體腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT興奮胃腸道啟動嘔吐惡心、嘔吐機(jī)制營養(yǎng)不良，惡液質(zhì)化療藥物的致吐風(fēng)險分級根據(jù)NCCN止吐指南：多藥聯(lián)合方案化療誘發(fā)的惡心、嘔吐，其治療方案應(yīng)基于致吐風(fēng)險最高的藥物制定。§目前使用止吐藥物：1.多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺，多潘立酮2酚噻嗪類：異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜3.腎上腺皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松4.