危重癥中白蛋白的應用

——兩難中的選擇

東莞市人民醫院ICU科安曙光白蛋白的前世今生

白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質，平均分子量69000道爾頓，由585個氨基酸組成，占血漿總蛋白的50%~60%，循環中半衰期為18~20天。臨床使用的人血白蛋白是的一種天然血液制品,是乙肝疫苗免疫健康人的血漿或血清，經低溫乙醇法分離純化，并經60度10小時加溫滅活病毒后制成。白蛋白的合成：白蛋白在肝細胞的內質網合成后分泌到細胞表面。白蛋白的合成受（1）血漿膠體滲透壓；（2）細胞因子；（3）營養底物；（4）代謝激素等因素的影響。白蛋白的降解：白蛋白降解部位尚不清楚，可能與血管內皮細胞有關。通常白蛋白的降解率相當低，每天相當于大約3%，分解速度依賴血漿濃度，其分解過程是隨機的。血清白蛋白的功能是：（1）維持血漿膠體滲透壓，血管內的白蛋白，產生約80%的血漿膠體滲透壓（27mmHg）。（2）轉運血中各種物質：內源性的如膽紅素、脂肪酸等，外源性的包括各種藥物，低白蛋白血癥時，這些藥物的代謝動力學將發生改變。很多臨床觀察提示不論是急性或慢性疾病，血清白蛋白水平的降低往往預示著病人的預后不良。一項隊列研究的系統回顧數據顯示，血清白蛋白水平每下降2.5g/L，病人發生死亡的風險會增加24%~56%。從某種程度上說，血清白蛋白水平被作為判斷預后的一個指標。

所以低白蛋白血癥時給予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，成為以前治療營養不良的主要手段。時至今日，在臨床工作中還是有很多醫師抱守這個觀點，將白蛋白作為營養藥物使用。然而，80年代末有研究者通過氨基酸分析發現，白蛋白有584個氨基酸殘基，所含氨基酸的組成中，谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而人體必須的氨基酸如色氨酸和異亮氨酸則缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡。白蛋白輸入人體并分解后，重新合成蛋白質的再利用率相當低，反而促進自身蛋白質的分解。因此現在認為白蛋白并不適合作為營養蛋白。

而且由于白蛋白的血漿半衰期約為18－21天，人體僅能利用降解而成的氨基酸，當日輸入的白蛋白并不能發揮營養作用。對營養不良的患者，寄希望于輸入外源性白蛋白糾正低蛋白血癥，只能在檢驗結果上帶給醫師某種“成就感”，而對于糾正患者營養失衡狀態本身，無異于緣木求魚。因此，2000年世界衛生組織（WHO）宣布將白蛋白從營養不良治療基本藥物目錄中剔出。

但白蛋白的處方用量卻呈逐年遞增趨勢。產生這種趨勢的部分原因在于，人們發現白蛋白在維持人體血管內膠體滲透壓(COP)方面的重要作用。COP主要靠白蛋白、球蛋白和纖維蛋白維持，而白蛋白在COP中起的作用約占80%。在各種原因導致的低白蛋白血癥時（如肝硬化或腎臟疾病），COP下降，體液向組織間隙和第三間隙擴散，形成組織水腫和胸、腹水。多項大規模臨床試驗證明，無論對于門診還是住院患者，長期輸入外源性白蛋白可以提高COP，提高慢性肝臟疾病患者的生存率。

另一方面，白蛋白處方量增加還與危重癥與液體復蘇中使用增加有關。在美國約25%的白蛋白是用于急性低血容量(如手術失血、創傷出血)患者，約12%的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染)。循環內的每克白蛋白可結合18ml水，以5%白蛋白滲液靜脈輸注后，15分鐘內可將3.5倍體積的水份吸入血循環。因此，它是一種療效極好的血容量擴充劑，對低血容量患者可迅速擴容維持心搏出量，在搶救急性創傷性、出血性休克等重危患者時效果顯著，有人工膠體液無法比擬的運輸(膽紅素、游離脂肪酸)功能和與陰離子、陽離子、活性或有毒的游離物質可逆結合的能力，同時也是自由基清除劑。因此，在液體復蘇時，白蛋白常常作為膠體溶液的首選，處方量逐年增加。人們發現，多種類型的危重病患者，包括大手術后、創傷、感染和急性胰腺炎患者，都廣泛存在低白蛋白血癥。白蛋白快速從血管內向血管外分布與丟失是危重病早期白蛋白快速下降的重要原因。這主要是由于毛細血管內皮細胞通透性的增加所造成的。在嚴重疾病狀態下，血管內皮通道開放，白蛋白滲漏到組織間隙中。正常的跨毛細血管滲漏率在感染性休克患者可增加300%，在心臟手術后的患者也可增加100%。血管外的白蛋白也可以進入到不能發生交換的部位，如腸壁以及手術或創傷的傷口。在慢性感染患者或外科應激患者內穩態相對穩定的階段，白蛋白合成減少和分解增加則成為低白蛋白血癥的主要原因。在危重病情況下白蛋白的合成數量減少，合成速度也會顯著改變。在急性期反應中，細胞因子(白介素-6)和腫瘤壞死因子α（TNF-α）可以降低白蛋白基因的轉錄。營養尤其是蛋白質的攝入不足可以使得問題更為復雜。持續存在的炎癥反應可能導致白蛋白合成的長期抑制。在合成減少的同時，白蛋白的分解卻在增加。有報道，接受全胃腸外營養支持的外科重癥患者，其白蛋白的半衰期僅為5～11天，與通常認為的18－21天相差甚遠。如上所述，危重癥患者常常呈現頑固性低白蛋白血癥，而后者就如同一把達摩克利斯之劍懸于危重癥患者之上。Mangialardi等總結北美7個ICU的資料表明，低白蛋白血癥與ARDS的發生率和病死率顯著相關。根據一項隊列研究所做的分析，危重癥患者血清白蛋白濃度每下降2.5g/L，可增加24%-26%的死亡危險，調整了危險因素和基礎疾病以后，這種危險依然存在。

從Medline、CochraneLibrary和EMBASE等數據庫收集到71份組群研究提示：血清白蛋白濃度與患者的預后和病情嚴重程度密切相關。血漿白蛋白低于25g/L的危重病人并發癥發生率將提高4倍，病死率升高6倍。絕大部分危重病人死亡前的血漿白蛋白都難糾正至正常水平。因此有醫師認為，血漿白蛋白含量不僅僅是病人的營養指標，更重要的是危重病人并發癥和死亡率的重要預測指標。

鑒于上述大量臨床觀察數據，絕大多數臨床醫師看到檢驗結果回報，提示自己的患者有低蛋白血癥時，最直接的線性思維就是補充白蛋白——缺什么補什么——這似乎是天經地義的事情。但我們的努力真的有效嗎？1990年Foley首先對此提出了質疑：盡管多數研究表明危重病患者的病死率與白蛋白水平呈現明顯的負相關關系，但它是危重癥的結果，還是危重的原因，抑或是因果交織？是否就意味著補充白蛋白能夠改變他們命懸一線的危境？隨后的一些列研究似乎打碎了人們心中“皇帝新衣”的童話。爭論由此開始并持續至今。紛爭中的選擇Foley等人將40例低白蛋白血癥（<25g/L）的重癥患者隨機分為兩組。在常規治療之外，治療組給予25%白蛋白并保持血清白蛋白>25g/L，而對照組則僅予以常規治療。結果提示無論是死亡率、住院日、ICU停留日還是機械通氣時間，兩組患者均無明顯差異。說明其昂貴的價格卻不能帶來相應的成本/效益比。

隨后，Golub和Rubin也得到相似的研究結果。但是由于他們所做研究的樣本量較少且為單中心研究，結果可信性飽受攻擊。1998年英國醫學雜志（BMJ）發表了回顧性文獻——“對危重病人使用白蛋白：隨機對照試驗的系統回顧”。文章認為：沒有證據證明給予白蛋白可降低包括低血容量、燒傷或低白蛋白血癥等危重病人的死亡率。相反，強烈提示其可增高死亡率。因此對危重病人使用白蛋白應立即給予重新審視，而且只限于在嚴格指導下的隨機對照試驗中使用。由此掀起的軒然大波，使危重癥患者是否使用白蛋白的爭論進入白熱化。有批評者指出該文章的結論有過分夸大之嫌；也有人認為該結論僅僅是由統計學家過分依賴數字得出，而沒有考慮臨床實際；更有作者認為這樣的總結性文章對于未來的治療毫無指導意義。這些爭論其實反映了某些臨床醫師的一種心態，人血白蛋白用于重癥創傷患者已有半個多世紀的歷史，但新近分析結果顯示其應用卻使相對死亡危險性增加，難道我們一貫采取的治療是錯誤的？難道對于低白蛋白血癥患者補充白蛋白是錯誤的？這的確有些讓人難解接受。歷史往往有其重復性。1990年以前，許多臨床醫生并不相信那些顯示在心肌梗塞后，預防性使用抗心律失常藥物會增加死亡率的結論，直到這個事實被CAST試驗肯定。10余年過去了，由于觀念更新而摒棄使用這些藥物在美國所避免病人過早死亡的人數，超過越南戰爭中死亡的美國士兵。平息爭論最好的方式就是用像CAST試驗一樣設計良好、充分有力的對照試驗來解答是否糾正低蛋白血癥是有益的問題，提出補充療法的真正合理機制。

2004年，具有劃時代意義的“白蛋白和生理鹽水在容量復蘇中的比較研究（SAFE）”發表，它觸及到了重癥監護治療中最基本也是最具爭議的問題。這項前瞻性、多中心、隨機、雙盲試驗主要在澳大利亞和新西蘭完成，包括16個ICU的6997名患者。在為期28天的時間里，3500名患者接受生理鹽水治療，3497名患者接受4%白蛋白治療；兩組患者的基本背景相似。結果顯示，兩組死亡率；ICU住院的平均時間；新出現的單個器官和多器官衰竭的病人數；機械通氣時間；腎臟替代治療時間均無差異。進一步根據不同的基礎病癥亞組觀察，提示在創傷病人似乎生理鹽水組病死率稍低，而在嚴重感染組則傾向于白蛋白組有較低的病死率；但由于各組的病例數較少，尚不能作出結論。

也有作者提出異議，從臨床實踐的角度觀察，SAFE研究沒有出現白蛋白的相關損害，并未遵循既有病理生理學原理和有益的基礎上使用（并沒有使用20%-25%的高濃度白蛋白）。批評者繼續指出，這種濃度上的差異可能導致白蛋白滲透壓和非滲透壓的生物學特性問題。同時，如果考慮到滲透壓，滴注速度也是一個影響預后的變量。盡管如此，Fink仍然飽含熱情的對其評價：SAFE試驗應被視為危重病研究領域的里程碑。在此之前，危重癥領域的臨床研究大約有一半入選患者少于100人，而多中心參與不到10%。是SAFE改變了這一局面。

受到SAFE的鼓舞，歐洲危重病協會開展了多國多中心急癥患者膿毒癥研究（SOAP，SepsisOccurrenceinAcutelyIllPatients）研究。對于2002年5月1日-5月15日收治的危重癥患者進行60天隨訪觀察，以在ICU中是否接受