AntigenrecognitionTcellactivation,proliferationanddifferentiationImmunologicaleffectT細胞免疫應答的基本過程感染部位淋巴器官感染部位上次課IL-12IL-4TGF-β/IL-6IL-2AntigenrecognitionTcellacti1流感病毒感染恢復的過程早期階段

以流感病毒滴度的迅速降低為特點，是T細胞依賴的晚期階段

以流感病毒滴度緩慢下降并最終完全清除為特點的，是B細胞依賴的流感病毒感染恢復的過程早期階段晚期階段2Q：初次感染流感病毒后第3-5天，即可在血清檢測到抗流感病毒的IgM抗體，2周后可以檢測到抗流感病毒的IgG，呼吸道黏膜部位可檢測到分泌型IgA。請問怎么這些抗體是如何產生的呢？Q：初次感染流感病毒后第3-5天，即可在血清檢測到抗流感病毒3第四篇B細胞介導的體液免疫應答

Bcellmediatedimmuneresponse何海洋副教授E-mail:357537512@基礎部全軍免疫學研究所第四篇B細胞介導的體液免疫應答

Bcellmedia4

B細胞對TD抗原的識別與活化

B細胞的增殖與分化階段

抗體效應體液免疫應答的一般規律B細胞對TI抗原的應答(自學）重點難點主要內容本次教學內容B細胞對TD抗原的識別與活化重點難點主要內容本次教學內容5B細胞CD5＋B1細胞CD5－B2細胞針對蛋白質抗原（TD-Ag）應答產生抗體、有免疫記憶針對多糖類抗原（TI-Ag）產生抗體、無免疫記憶B細胞亞群及功能知識回顧參與固有免疫參與適應性免疫B細胞CD5＋B1細胞CD5－B2細胞針對蛋白質抗原（T6知識回顧Q:什么是TI-Ag？胸腺非依賴性抗原(thymusindependentantigen,TI-Ag)：其刺激機體產生抗體不需要T細胞輔助，具有絲裂原性質如脂多糖（LPS），或含有多個重復的B細胞表位如細菌莢膜多糖。多個重復的B細胞表位知識回顧Q:什么是TI-Ag？胸腺非依賴性抗原多個重復的7知識回顧Q:什么是TD-Ag？胸腺依賴性抗原(thymusdependentantigen,TD-Ag)：其刺激B細胞產生抗體依賴于Th細胞輔助，絕大多數蛋白質抗原屬TD-Ag，其既含有B細胞表位，又含有T細胞表位。知識回顧Q:什么是TD-Ag？胸腺依賴性抗原8Question初始B細胞如何遭遇并識別TD-Ag的呢？TD-AgQuestion初始B細胞如何遭遇并識別TD-Ag的呢？TD9Q:粘膜上皮部位的流感病毒入侵，初始B細胞在何處遭遇流感病毒抗原？初始B細胞在淋巴再循環過程中隨時可遭遇抗原粘膜M細胞的轉運作用Q:粘膜上皮部位的流感病毒入侵，初始B細胞在何處遭遇流感病10Q:初始B細胞如何識別抗原？知識回顧識別抗原表位傳遞抗原信號BCR共受體Q:初始B細胞如何識別抗原？知識回顧識別抗原表位傳遞抗原信號11病原體通過硫酯殘基與蛋白質抗原上的半胱氨酸共價結合C3d?知識回顧活化信號放大100倍BCR-Igα/Igβ復合體BCR共受體：CD21/CD19/CD81復合物CD21病原體通過硫酯殘基與蛋白質抗原上的半胱氨酸共價結合C3d?12重點內容第二信號(共刺激信號)第一信號(抗原信號):

BCR-BcellepitopeQ：CD40L信號由誰提供？CD40-CD40L初始B細胞活化的雙信號已活化的Th細胞已經識別抗原的初始B細胞如何活化？重點內容第二信號(共刺激信號)第一信號(抗原信號):

13Q:遭遇抗原的初始B細胞在何處接收Th細胞的輔助信號呢？T細胞區初始B細胞遭遇抗原后進入T細胞區Q:遭遇抗原的初始B細胞在何處接收Th細胞的輔助信號呢？T14重點內容兩者必須針對同樣的敵人Q:遭遇抗原的B細胞會得到哪些Th細胞輔助并提供第二信號呢？重點內容兩者必須針對同樣的敵人Q:遭遇抗原的B細胞會得到15聯合識別（linkedrecognition）重要概念初始B細胞和已活化的Th細胞必須分別識別來自同一抗原性物質中的Bcellepitope和Tcellepitope

相遇幾率:10-8至10-12聯合識別（linkedrecognition）重要概念初16第十章+B細胞介導的體液免疫應答ppt課件17初始B細胞遭遇抗原階段小結B細胞對TD抗原的識別及活化致敏Th細胞

（T細胞區）抗原提呈聯合識別初始B細胞遭遇抗原階段小結B細胞對TD抗原的識別及活化致敏T18Question初始B細胞活化后，需經歷怎樣的變化，才能成產生抗體的細胞呢？Question初始B細胞活化后，需經歷怎樣的變化，才能成產19

B細胞對TD抗原的識別與活化

B細胞的增殖與分化階段

抗體效應體液免疫應答的一般規律重點難點B細胞對TD抗原的應答本次教學內容B細胞對TD抗原的識別與活化重點難點B細胞對TD抗原的應20IL-4,IL-2,IL-5,IL-6Th分泌細胞因子促進B細胞增殖、分化IL-4,IL-2,IL-5,IL-6Th分泌細21短壽漿細胞（髓質、粘膜固有層）：

初次應答早期（流感病毒感染后3-5天），分泌特異性低親和力IgM（幾天-3周凋亡）生發中心（次級濾泡）：初次活化的B細胞轉歸B細胞訓練營短壽漿細胞（髓質、粘膜固有層）：

初次應答早期（流感病毒感22生發中心（germinalcenter,GC）難點內容活化增殖的B細胞濾泡輔助性T細胞（Tfh）濾泡樣DC（FDC）生發中心（germinalcenter,GC）難點內容活23前沿進展由與B細胞高親和力相互作用的效應Th分化而來表達CXCR5，在趨化因子BCA-1的作用下，與B細胞一同遷移至淋巴濾泡分泌IL-21、IL-4等輔助B細胞在生發中心的分化成熟濾泡輔助性T細胞（Tfollicularhelpercells,Tfh）2000年Schaerli

and和Breitfeld發現

前沿進展由與B細胞高親和力相互作用的效應Th分化而來濾泡輔助24第十章+B細胞介導的體液免疫應答ppt課件25CellularandmolecularregulationofTFHcellformationNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.Cellularandmolecularregulat26TFHcellsubsetswithspecializedeffectorfunctionsNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.TFHcellsubsetswithspeciali27分布：生發中心特征：不表達MHC-Ⅱ類分子，高表達FcR和CR濾泡樹突狀細胞（folliculardendrticcells,FDC）功能：表面長期滯留大量抗原，給B細胞持續提供抗原信號Follicular分布：生發中心濾泡樹突狀細胞（folliculardend28FDCfunctionTrendsImmunol.2013Dec3.FDCfunctionTrendsImmunol.2029Ig親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業選擇難點內容Q:激活的B細胞在生發中心發生那些蛻變呢？Ig親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業選擇難點內容Q30突變率提高10萬倍普通基因：一億個堿基一個突變BCR（Ig）

可變區基因：一千個堿基一個突變體細胞高頻突變

somatichypermutation難點內容每次B細胞分裂，50%子代B細胞發生BCR突變BCR多樣性形成的另一重要機制突變率提高10萬倍普通基因：一億個堿基一個突31BCRV區基因高頻突變表達不同親和力BCR的多種B細胞克隆高親和力BCR的B細胞克隆被選擇難點內容IgaffinitymaturationIg親和力成熟抗原信號Tfh輔助BCRV區基因高頻突變表達不同親和力BCR的多種B細胞克隆32親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業選擇難點內容Q:激活的B細胞在生發中心發生那些蛻變呢？親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業選擇難點內容Q:33免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排34Q:如果B細胞突變出能識別自身抗原的BCR，怎么辦？

receptorediting修正難點內容維持B細胞自身耐受的機制之一抗原受體編輯識別自身抗原BCR識別非己抗原BCR高突變B細胞在骨髓發育中完成Q:如果B細胞突變出能識別自身抗原的BCR，怎么辦？35親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業選擇難點內容Q:激活的B細胞在生發中心發生那些蛻變呢？親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業選擇難點內容Q:36Q：抗體有哪些類型？由什么決定的？難點內容抗體的類型是由

重鏈恒定區決定的抗體類型的轉換（classswitch）有何必要性？Q：抗體有哪些類型？由什么決定的？難點內容抗體的類型是由

重37VDJCμCδCγCα

Cε

(M)(D)(G)(A)(E)VDJCμCδCγCα

Cε

VDJCγCεCαClassswitch：恒定區基因剪切、拼接知識拓展IgMIgG抗體類別轉換VDJ38Classswitch：恒定區基因剪切、拼接知識拓展抗體類別轉換Whodidit?Classswitch：恒定區基因剪切、拼接知識拓展抗體類39前沿進展ArangeofcytokinesproducedbyTfhcellscandirectantibodyclassswitching2009前沿進展Arangeofcytokinesprodu40Table1.ClassswitchinginmouseTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2aIgG2bIgG3IgAIgETh2IL-4↑↓↓↓↓↑IL-5↑Th1IFNγ↓↑↓↓↓↓TregTGFβ↑↓↑Table2.ClassswitchinginhumanTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgETh2IL-4↑↑IL-5↑Th1IFNγTregTGFβ↑微環境細胞因子類型（組合）影響antibodyclassswitching知識拓展Table1.Classswitchinginmo41親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業選擇難點內容Q:激活的B細胞在生發中心發生那些蛻變呢？親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業選擇難點內容Q:42生發中心發育成熟的B細胞轉歸：漿細胞（Plasmacell,PC）:短壽漿細胞：

髓質/紅髓/粘膜固有層

產生其他類型高親和力抗體（2-3周）長壽漿細胞：骨髓，持續產生高親和力抗體（幾個月到1年）記憶B細胞（memoryBcell）：

長壽、低增殖，通常定居于抗原下次可能出現的部位或參與淋巴細胞再循環，參與再次應答難點內容再次職業選擇生發中心發育成熟的B細胞轉歸：漿細胞（Plasmacell43TFHcell-regulatedmemoryB

celldevelopmentNatRevImmunol.2011Dec9;12(1):24-34.TFHcell-regulatedmemoryB

ce44B-cellexhaustioninducedbypersistentHIVinfectionandongoingviralreplicationNatRevImmunol.2009Apr;9(4):235-45B-cellexhaustioninducedbyp45活化的B細胞在生發中心的分化成熟動畫演示活化的B細胞在生發中心的分化成熟動畫演示46IIB細胞在生發中心的分化成熟階段小結IIB細胞在生發中心的分化成熟階段小結47

B細胞對TD抗原的識別與活化

B細胞的增殖與分化階段

抗體效應體液免疫應答的一般規律重點難點B細胞對TD抗原的應答本次教學內容B細胞對TD抗原的識別與活化重點難點B細胞對TD抗原的應48

Q：抗體在抗流感免疫應答中發揮何作用？Q：抗體在抗流感免疫應答中發揮何作用？49抗體的生物學效應抗體的生物學效應50第十章+B細胞介導的體液免疫應答ppt課件51第十章+B細胞介導的體液免疫應答ppt課件52

B細胞對TD抗原的識別與活化

B細胞的增殖與分化階段

抗體效應體液免疫應答的一般規律重點難點B細胞對TD抗原的應答本次教學內容B細胞對TD抗原的識別與活化重點難點B細胞對TD抗原的應53體液免疫應答

（humoralimmuneresponse）

成熟初始B細胞識別特異性抗原，發生活化、增殖，并分化為漿細胞，通過產生和分泌抗體而發揮清除病原體的作用。在B細胞應答中，由漿細胞所產生的抗體（存在于體液中）是主要的效應分子，故稱此類應答為體液免疫應答。主要針對細胞外間隙病原體的免疫應答重要概念體液免疫應答

（humoralimmunerespons54

初次感染流感病毒后第3-5天，即可在體內檢測到抗流感病毒的IgM抗體，2周后可以檢測到抗流感病毒的高水平IgG，呼吸道黏膜部位可檢測到分泌型IgA。初次感染流感病毒后第3-5天，即可在體內檢測到抗流55

Q：從這幅抗體水平隨時間變化的曲線圖，你能看出什么規律？為什么？潛伏期對數期平臺期下降期血清抗體滴度時間（天）潛伏期對數期平臺期下降期Q：從這幅抗體水平隨時間變化的曲線圖，你能看出什么56重點內容特點初次免疫應答primaryimmuneresponse再次免疫應答secondaryimmuneresponse潛伏期長短Ab滴度低高維持時間短長抗體類型早期以低親和力IgM為主后期有IgG以高親和力IgG為主參與的免疫細胞DC

初始T/B細胞記憶T/B細胞所需抗原劑量高低體液免疫應答的一般規律重點內容特點初次免疫應答再次免疫應答潛伏期長短Ab滴度低高維57捕獲抗原的記憶性B細胞作為APC直接激活抗原特異性的記憶性Th細胞

Q：再次應答中，記憶B細胞產生抗體是否需要Th輔助？捕獲抗原的記憶性B細胞作為APC直接激活抗原特異性的記憶性T58

活化的Th細胞激活后輔助記憶性B細胞增殖和分化

再次應答的機制活化的Th細胞激活后輔助記憶性B細胞增殖和分化再次59TI抗原：細菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等屬胸腺非依賴性抗原。

——特點：不易降解、無需Th細胞輔助即可激活初始B1細胞。主要產生IgM;無免疫記憶B細胞對TI抗原的識別TI抗原：細菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等屬胸腺非依賴性抗原60TI-2抗原：表面含多個重復表位，使BCR交聯產生活化信號,誘導B細胞活化。如肺炎莢膜多糖等。TI-1抗原：高劑量可非特異性激活多克隆B細胞,稱其B細胞絲裂原。如細菌脂多糖（LPS）等。TI抗原的類型TI-2抗原：表面含多個重復表位，使BCR交聯產生活化信號,61

TI-Ag部分抗原決定簇直接與BCR結合

TI-Ag絲裂原結構與相應受體結合

TI-1抗原激活B細胞TI-1抗原TI-1抗原激活B細胞TI-1抗原62其重復表位與多個BCR結合→BCR交聯有利：抗原信號延長和持續不利：過度交聯使B細胞耐受

TI-2抗原激活B細胞TI-2抗原其重復表位與多個BCR結合→BCR交聯TI-2抗原激活B細胞63B細胞對TD抗原和TI抗原應答的異同TD抗原TI-2抗原激活B細胞類型刺激無胸腺小鼠產生抗體Th細胞的輔助多克隆B細胞激活是否與絲裂原受體結合高密度重復性表位主要抗體類型B2B1B1TI-1抗原

-+++---（高劑量）

+--+-異同點IgGIgMIgM--+B細胞對TD抗原和TI抗原應答的異同TD抗原TI-264UpdatedclassificationofantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26AntigensUpdatedclassificationofanti65TDantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26TDantibodyresponsesNatImmun66TIantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26TIantibodyresponsesNatImmun67NatImmunol.2013Feb;14(2):119-26NatImmunol.2013Feb;14(2):1168如何制備針對TI抗原的疫苗？如何制備針對TI抗原的疫苗？69半抗原