病理性疼痛的解剖結構

和物質基礎（或曰分子機制）張勵才徐州醫學院江蘇省麻醉學重點實驗室病理性疼痛的解剖結構

和物質基礎（或曰分子機制）張勵才1一、關于疼痛機理的認識觀念一、關于疼痛機理的21.復雜而有序1.復雜而有序32.遵循神經調控的普遍規律泛腦網絡學說1.泛腦層次神經元核團功能區整腦2.泛腦關系膠質血液腦脊液神經內分泌線性反射論-等級遞階學說-泛腦網絡學說一石激起千層浪，一綱舉起萬目張2.遵循神經調控的普遍規律泛腦網絡學說線性反射論-等級遞階學43.牽一發而動全身攻其一點（波）及其余3.牽一發而動全身攻其一點（波）及其余54.著眼痛覺傳導和調制涉及的基本路徑與結構4.著眼痛覺傳導和調制涉及的65.Hold住導致病理性疼痛的

內在因素actualorpotentialtissuedamageSpontaneousPain,HyperalgesiaandAllodyniaSlowingdownandContinue外周敏化和中樞敏化疼痛慢化與持續化傷害性刺激5.Hold住導致病理性疼痛的

內在因素actualor7二、已知與痛傳導和調制相關的

基本結構可見，參與因素十分復雜，揭示機制非常困難！！！二、已知與痛傳導和調制相關的

基本結構可見，參與8三、病理性疼痛的解剖結構與物質基礎

（或曰分子機制）三、病理性疼痛的解剖結構與物質基礎

（或曰分子機制）9（一）病理性疼痛的外周機制）（一）病理性疼痛的外周機制）101.損傷局部致痛物質釋放增加1）受損局部自身傷害性物質釋放：受損細胞：K+，H+，HA，ATP，5-HT血管滲出：BK，PGs感受器：SP2）受損局部前炎癥及炎癥介質：TNF，IL1/6/8NGF，BDNFLTB3,COX1/2,PGs3……1.損傷局部致痛物質釋放增加1）受損局部自身傷害性物質釋放：11A.在損傷區可檢測到上述物質的增多（xie,91;Kajander,92.)B.局部應用相應物質的拮抗劑，可減輕神經原性疼痛（Devor,92;Chaplan,95;Strichartz,2002）C.及時處理損傷，可減痛或消痛（Raja，2001；Bevn，2001）D.創可貼藥用成分（局部止血、止痛、修復與營養）實驗與臨床證據：如不及時清除，持續存在傷害性物質便成為疼痛敏化、慢化與持續化的初始條件A.在損傷區可檢測到上述物質的增多（xie,91;Kajan122.傷害性感受器的持續激活（1）損傷組織的各種致痛因素熱冷酸傷害性物質（包括炎性介質--）等（2）直接持續激活感受器的相應膜受體、離子通道等（4）膜去極化（或活性物質結構改變）-化學能-電能-傳入沖動增加（5）傷害性（痛）信息傳入頻率增強2.傷害性感受器的持續激活（1）損傷組織的各種致痛因素13A.Cf末梢感受器特有的TTX非敏感Na1.8/1.9被監測可持續開放，并產生持續自發性電沖動；（levineandReichling,2001)B.損傷區外周傳入纖維末梢感受被監測到有異位放電現象；Kajander,92;xie,91)正常：神經末梢的跨膜離子通道的組成、分布和功能特性穩定，不刺激，不放電。損傷：離子通道的密度、開放特性-傳入纖維興奮模式、傳導特性發生改變。不刺激，也放電，且異位放電C.局部應用Ca2+通道和Na+通道阻斷劑能抑制異位電活動和自發性電活動，減輕神經原性疼痛。（Devor,92;Chaplan,95;Strichartz,2002）實驗與臨床證據：傷害性感受器的持續激活是疼痛敏化與持續化（慢化）的始動因素A.Cf末梢感受器特有的TTX非敏感Na1.8/1.9被監測14背根節中中小神經元與痛相關Rat:大:>35um（非痛）中:20-35um（快痛）小:6-20um（慢痛）3.背根節中小神經元的持續與異位放電與痛物質量變正常情況下相互絕緣，非突觸交互誘發放電能力很小背根節中中小神經元與痛相關Rat:3.背根節中小神經元的持續15（1）損傷時背根中小神經元的持續與異位放電受損局部致痛物質的持續刺激感受器激活與傳入沖動的持續增加自身損傷【脫鞘、神經瘤等】絕緣作用減弱-交互誘發放電作用增強鄰近靜息電位神經元被誘發放電-形成反復發放的環路：Seltzer,79;Dever,90。（1）損傷時背根中小神經元的持續與異位放電受損局部致痛物質的16（2）背根神經元可介導痛的物質量變1）遞質（調質、神經活性物質）2）受體：絡氨酸-激酶受體（作用時間數小時到數日級）-TrkAG蛋白偶聯的受體（作用時間秒到分鐘級）：BK2，H1，a2,PGE2,NK1,GABA,5-HT1-2,SOM,阿片肽受體，腺苷，腎上腺素，NPY等3）離子通道配體門控離子通道（作用時間毫秒級）：Glutamate(KA),GABAa,5-HT3,ATP,H+,辣椒素等電壓門控離子通道（作用時間更短）沖動與異位放電的加強，可介導痛的物質量變導致背根神經元持續興奮，成為外周敏化與持續化的基礎（2）背根神經元可介導痛的物質量變1）遞質（調質、神經活性物174.傳入纖維的逆向軸索反射，惡化局部組織與感受器的傷害性作用外周損傷-脊髓前結構的持續進行性自發放電增強-可致脊髓背角中間GABA能神經元介導初級傳入纖維去極化，引起背根神經逆向軸索反應，沖動會逆向傳至受損局部，產生兩種惡化局部組織與感受器的傷害性效應：（1）促進神經源性炎性介質釋放（2）加劇感受器末梢敏化，沖動進一步增強4.傳入纖維的逆向軸索反射，惡化局部組織與感受器的傷害性作用185.交感神經芽生與活性增強助推受損感覺神經元的興奮作用（1）正常：交感纖維攀附血管，不穿入DRG神經元簇集區（2）損傷：交感纖維長芽并穿入DRG神經元簇集區證據：A。電鏡：間接或直接對合，形似突觸ChungK,96。Why?B.神經生長因子（NGF）,白細胞抑制因子（LIF）能誘發交感神經長芽（Thompson,98)C.損傷鄰近未損傷的神經節也有長芽ChungK,96。Why?Not!D.全身或局部應用酚妥拉明，能阻斷自發或去甲腎上腺素誘發的放電，并可抑制痛覺過敏（Chen,1996)5.交感神經芽生與活性增強助推受損感覺神經元的興奮作用（1）19（二）中樞敏化機制沖動持續和異常放電增加，使得至脊髓背角的沖動持續增加（二）中樞敏化機制沖動持續和異常放電增加，使得至脊髓背角的沖20（二）疼痛持續化與慢化的中樞解剖學基礎及其分子機制（二）疼痛持續化與慢化的中樞解剖學基礎及其分子機制211.脊髓背角神經元的激活與敏化【1】傷害性刺激使背角神經元廣泛興奮傷害（特異感受型）神經元（ＩＩ）傷害與非傷害（廣動力域感受型（IV-ＶＩ）非傷害性神經元活化（ＩＩＩ－ＩＶ）－持續去極化－－－產生敏感化，長時程增強效應【2】AB纖維發芽并異位連接終止于I，II層的AB纖維發芽而伸至III—IV層且與非傷害性中間神經元發生突觸聯系（Doubell,97)1.脊髓背角神經元的激活與敏化【1】傷害性刺激使背角神經元廣222.脊髓背角抑制性中間神經元活性減低GABA或甘氨酸抑痛性中間神經元活性減低-增強了介痛神經元的作用正常：抑制中樞端遞質釋放-抑制傷害性信息內傳損傷：背角I~II層抑制性中間神經元形態發生改變，出現跨突觸的興奮毒性改變---“黑色”神經元---死亡（Sugimoto,90)證據：抑制黑色神經元的形成，可抑制痛覺過敏的形成（Mao,97)2.脊髓背角抑制性中間神經元活性減低GABA或甘氨酸抑痛性中233.脊髓膠質細胞活性增強進一步惡化

疼痛的持續化與慢化用GFAP標記星型膠質細胞,用OX-42標記小膠質細胞,在外周損傷,癌痛時脊髓背角此兩種膠質細胞顯著增加所以認為膠質細胞的活化可能在發生與慢化過程中發揮重要作用.3.脊髓膠質細胞活性增強進一步惡化

疼痛的持續化與慢化用GF244.腦干下行痛抑制系統的削弱和

下行易化系統的增強ＮＥ５－ＨＴ傷害與抗傷害“雙刃劍”作用4.腦干下行痛抑制系統的削弱和

下行易化系統的增強ＮＥ255.其他更高級腦區調制作用的異常損傷引起脊髓上水平【丘腦＼邊緣系統＼皮層】突觸聯系、遞質釋放發生改變：證據：（1）結扎坐骨神經：丘腦，軀體感區對機械、冷反應增加，傳入纖維重新分布（Guiband,95)(2)利多卡因注射RVM和PAG能阻斷結扎L5~6所引起的痛覺過敏（Pertovara,96)(3)胸髓以上切斷阻斷痛覺超敏和熱覺過敏（Bian,98）確切機制尚待深入5.其他更高級腦區調制作用的異常損傷引起脊髓上水平【丘腦＼邊26綜上所述：疼痛持續化與慢化所及的

解剖學基礎主要為神經-神經的對話關系綜上所述：疼痛持續化與慢化所及的

解剖學基礎主要為神經-神經27而神經病理性疼痛的診療及藥物研發也主要基于神經系統的外周與中樞敏化的分子機制而神經病理性疼痛的診療及藥物研發也主要基于神經系統的外周與中28疼痛的慢化與持續化是否含有其它的途徑或解剖學基礎?但實際效果并不理想疼痛的慢化與持續化是否含有其它的途徑或解剖學基礎?但實際效果29（三）疼痛持續化與慢化的

腦-腦脊液環路的解剖學基礎及其分子機制（三）疼痛持續化與慢化的

腦-腦脊液環路的解剖學基礎及其分子30Brainandspinalcord內部的腦室系統充滿著腦脊液外表浸泡在蛛網膜下隙的腦脊液CerebrospinalfluidBrainandspinalcord內部的腦室系統充滿31

TightnessBridgegrainGap

（２）CBB電鏡結構腦脊液與腦之間有腦脊液-腦屏障（CSF-BRAINBARRIER,CBB）室管膜Ependyma軟膜Piamater軟膜下膠質Gliainsubpiamate（１）CBB光鏡（L-M):Tightness（２）CBB電鏡結構腦脊液與32（1）某些小分子可以通過CBB臺盼藍TrypanBlue,C34H24N6O14S4Na4：分子量:960.82熒光色素：分子量為389.4，同位素(放射性自顯影物質，如H3,C14，等)：分子量更小(2)>4000道爾頓的物質難于從腦脊液進入腦組織CBB能選擇性地阻止某些物質進入腦組織

（1）某些小分子可以通過CBB臺盼藍TrypanBlue,33Questions2腦脊液中的物質從哪里來？為什么一些>4000的藥物\氨基酸\肽類\蛋白質,細胞或組織經腦脊液途徑卻仍然能發揮全身性的作用？Questions2腦脊液中的物質從哪里來？為什么一些>434AHypotheses

Brain

CSF特殊的神經結構？物質運轉物質運轉信息傳遞信息傳遞功能調控功能調控AHypothesesBrainCSF特35ADifficulty

howtoidentifyit?“豆腐”腦ADifficultyhowtoid36TheKey:SpecificityMarkerlabelCSF-CNsonlyTheKey:SpecificityMarker37OurFindingandResearchOurFindingandResearch381.GotidealmarkerCB-HRPM.Wt＞４KDHardlylabelCNS能否用來腦內的觸液神經結構？國內外沒有先例。1.GotidealmarkerCB-HRP能否用來腦內39TheresultsisCB-HRPfromLV-3V-4V-CC-PiaWhenitwasinjectedCSFinventricularsystemofbrain.ItisaidealmarkerTheresultsisCB-HRPfromLV-401.NeuronsFromTheventricularwalltoparenchyma1.NeuronsFromTheventricular41

1-1.fromwallofLVtoparenchyma

1-1.fromwallofLVtoparen421-2.fromwallof3Vtoparenchyma(1)1-2.fromwallof3Vtoparenc43

1-2.fromwallof3Vtoabloodvesselofbrainparenchyma(2)1-2.fromwallof3Vtoablo441-3.fromwallof4Vtoparenchyma1-3.fromwallof4Vtoparen451-4.fromwallofCCtoparenchymaofspinalcord

1-4.fromwallofCCtoparenc46ThereareCSF-CNsinbothventriclesystemfromthewalltoparenchy.

Conclusion1Mamaldistribution,themostisin3V.ThereareCSF-CNsinbothven472.CSFcontactingnucleus(觸液核）wasfoundintheparenchyma2.CSFcontactingnucleus(觸液核）482.TheCSFcontactingnucleus(觸液核）wasfoundintheparenchymaWhenitwasinjectedCSFinventricularsystemofbrain.2.TheCSFcontactingnucleus(492-1FounditinaserialsectionwithLM2-1Founditinaserialsecti502-2.FounditwithLaserconfocalscanningmicroscopy2-2.FounditwithLaserconfoc512-3.Thepolytypesynapsisbetweennocsfcnandcsfcninparenchyma2-3.Thepolytypesynapsisbe522-4.RelationshipstobloodvesselsofbrainLM:ＥＭ2-4.Relationshipstobloodv532-5.neuronsintheCSF-CNhasanarchitecturalfeaturewhichareabsorborreleasesubcetancetoCSF任何功能都有其結構基礎2-5.neuronsintheCSF-CNhas542-6.Thedirectevidence:axonstickintoCSF2-6.Thedirectevidence:axon552-7.Themoredirectevidence:betweenparenchymaandCSF大海撈針2-7.Themoredirectevidence:56ItisexistedamorphologicalbasementWhichissubstancetransfer,messagetransmitorfunctionalcontrolbetweenbrainandCSFConclusion2Itisexistedamorphological573.Evidence:involvementslowingdownandpersistenceofpaininCSF-CN3.Evidence:involvementslowi583-1.制作經典模型疼痛、應激、戒斷與依賴等動物模型3-1.制作經典模型疼痛、應激、戒斷與依賴等動物模型59機械痛敏測定儀

(ElectronicVonFrey;mechanicalpaw-withdrawalthreshold,MWT)熱痛敏測定儀

(thermalpaw-withdrawallatencytest,TWL)3-2