2第三章

藥物效應動力學Chapter

2

Pharmacodynamics研究藥物對機體的作用及作用機制2第三章藥物效應動力學Chapter2Pharma1《藥理學》PHARMACOLOGY重慶大學生物工程學院2013.

03.

13《藥理學》PHARMACOLOGY重慶大學生物工程學院20123Drugaction(藥物作用):

action

of

drug

on

cells（初始作用），是分子反應機制:

specificity:

selectivityPharmacologicaleffect(藥理效應):

outcomes

of

drug

actions(藥物作用的結果

，機體反應的表現）:

excitation

or

augmentation（提高，增加）

:

inhibition,

paralysis（降低，癱瘓）Therapeuticeffect(治療效果):

pharmacological

effect

is

good

for

patients’physiological

or

biochemical

functions.:

symptomatic

treatment（對癥治療，治標）:

etiological

treatment（對因治療，治本）:

supplementary

therapy

(replacement

therapy)（補充治療或替代治療）2.1

Fundamental

Concepts

relating

to

drugs,receptors,

and

pharmacological

responses3Drugaction(藥物作用):actionof34Adversereaction（不良反應）:undesired

or

harmful

reactions

caused

by

drug副反應（side

reaction）

-

caused

by

lowselectivity

of

drug.治療劑量下發生，與用藥目的無關，可預知，不嚴重，有耐受性，難避免。毒性反應（toxic

reaction）-

caused

by

extremedoseoraccumulation

of

drug.

Acute

or

chronic，應避免。4Adversereaction（不良反應）:undesi45Adversereaction（不良反應）:后遺效應（residual

effect）-

pharmacological

effect

of

residualdrugin

body

afterusagestop

of

drug.

e.g.

Barbital(巴比妥催眠藥)停藥反應（withdrawal

reaction）：rebound

reaction，回躍反應)

-deterioration

of

disease

after

a

sudden

usage

stop

of

drug.

e.g.

可樂定降壓藥變態反應（allergic

reaction）：亦為過敏反應

hypersensitive

reaction,immune-related.

e.g.

Penicillin

(青霉素)5Adversereaction（不良反應）:后遺效應（r5:

EC50

–

concentration

for

50%

maximum

efficacy（半效能濃度）62.2

Dose-effect

relationship（劑量-效應關系）Relationship

between

pharmacological

effects

and

drug

dose可用數或量的分級來表示的藥理效應叫量反應。只能用陽性或陰性（全或無）來表示的藥理效應叫質反應。:

ECmin

–

concentration

to

initiate

pharmacological

effect（最低效應濃度）:

Emax

–

maximum

efficacy（最大效能）Gradeddoseresponsecurve（等級量效曲線）:EC50–concentrationfor50%67Potency（效價強度）:Drug

concentration

inducing

equivalent

efficacy

Maximum

efficacy

is

of

more

interest

than

potency.

a

low

drug

concentration

for

equivalent

efficacy

means

stronger

potency.

反應藥物與受體的親和力

A

more

potent

of

two

drugs

is

not

clinically

superior;

Has

little

clinical

significance

for

a

given

therapeutic

effect;7Potency（效價強度）:Drugconcentrat78Quantal(Cumulative)Dose-Responsecurves（累加量效曲線）

只能用陽性或陰性（全或無）來表示的藥理效應叫質反應。0

Cumulative

%

of

Subjects100

80

60

40

2013579111315

DoseCumulative

frequency

distribution

Threshold

DoseFrequency

distribution

curve0

#

ofSubjects

50

40

30

20

10135791113158Quantal(Cumulative)Dose-Res8:

ED50

–

median

effective

dose（半數有效量）:

LD50

–

median

lethal

dose（半數致死量）Indication

of

Drug

safety:

Therapeutic

Index（治療指數）

=

LD50/ED50

{the

higher

the

safer}:

Therapeutic

Window（治療窗,

安全范圍）

=

LD1

–

ED99

9

=

LD5

–

ED95{the

wider

the

safer}:ED50–medianeffectivedose9101010藥物的作用機制是研究藥物如何與機體細胞結合發揮作用的。受體A

receptor

is

a

macromolecular

component

of

a

cell

with

which

a

druginteracts

to

produce

a

response.

Usually

a

protein.結合—信息放大系統—觸發后續生理反應或藥理效應。配體體內能與受體特異性結合的物質，也稱第一信使。Most

drugs

act

(bind)

on

receptors

and

form

tight

bonds

with

the

ligand(first

messenger)2.3

受體與藥物

(Receptor

and

Drug)11藥物的作用機制是研究藥物如何與機體細胞結合發揮作用的。受體A11引起某一類型受體興奮反應的配體化學結構相似，但光學異構體不同很低濃度的配體即能產生效應受體一定時，配體一定，配體之間具有競爭性復合物可以解離，可得到原來的配體在不同的細胞，可產生不同的效應12引起某一類型受體興奮反應的配體化學結構相似，很低濃度的配體即12占領學說：受體與藥物結合—激活—產生效應；效應強度與被占領的受體數目成正比占領學說修正：兩者的結合需要親和力---內在活性受體學說IntrinsicActivity(內在活性)–

ability

of

a

bound

drug

to

changethe

receptor

in

a

way

that

produces

an

effect;some

drugs

possess

affinity

but

NOT

efficacy二態模型學說，速率學說受體與藥物的相互作用13占領學說：受體與藥物結合—激活—產生效應；效應強度與被占領的13

KDDrugreceptorbindingD

+

RDReffectk

1

k

-1at

equilibrium:

k1.

[D]

[R]

=

k-1.[DR]

sothat:k1

k1[D][R]

[DR]受體與藥物的相互作用k1/k-1

=

affinity

const.

k-1/k1

=

KD=

dissociation

const.

14KDDrugreceptorbind14

KD[D]([RT][DR）

k1

[DR]

KD

Assume

[RT]

is

the

total

receptors:

[RT]

=

[R]

+

[DR]So

that:

[D][D]KD[DR]

[RT]

[D][D]KD

EEmax[DR]

k1

[RT]D

+

Reffect:

When

[D]>>KD,

then

[DR]/[RT]

=

100%,

E=Emax,

[DR]max=[RT]:

When

[DR]/[RT]

=

50%,

KD=[D]

=

EC50:

Higher

KD,

lower

affinity

between

drug

and

receptor

15DR

k1

k1k

1

k

-1

[D][R]

[DR]KD[D]([RT][DR）k115[DR]

[RT]

EEmaxAffinity

Index（親和指數，pD2）pD2=

-lg(KD)Higher

pD2,

higher

affinity

between

drug

and

receptorD

+

RDReffectk

1

k

-1修正的占領學說：親和力，內在活性IntrinsicActivity(，內在活性)

–

ability

of

a

bound

drug

to

changethe

receptor

in

a

way

that

produces

an

effect;

0

≤

≤1

16[DR] EAffinityIndex（親和指數，pD16A圖

親和力：a=b=c；內在活性：a>b>cB圖

親和力：x>y>z;

內在活性：x=y=z17[DR]

[RT]

EEmaxKDKDxKDyKDzA圖親和力：a=b=c；內在活性：a>b>cB圖親17作用于受體的藥物分類Agonist（激動劑）:

has

affinity

plus

intrinsic

activity

:

Full

agonist（完全激動劑）

(=1)

-

an

agonist

with

maximal

Emax

:

Partial

agonist

（部分激動劑）(0<

<

1)

-

has

affinity

and

less

intrinsic

activity

and

less

Emax

部分激動劑與完全激

動劑共存時對完全激

動劑有起拮抗作用

Agonist

Dose

Response

Curves

18作用于受體的藥物分類Agonist（激動劑）:hasaf18拮抗藥（Antagonist）:

has

affinity

but

no

intrinsicactivity

(=0),

then

no

efficacy.根據與受體的結合是否具有可逆性分競爭性拮抗藥與非競爭性拮抗藥:

competitive

antagonist

競爭性拮抗藥

-

reversible,

competes

with

agonist

for

receptor

-

Surmountable（可戰勝，可克服）

with

increasing

agonist

concentration

-

a

parallel

shift

of

the

apparent

EC50

of

an

agonist

to

the

right

without

changing

the

Emax

19拮抗藥（Antagonist）:hasaffinity19拮抗藥（Antagonist）:

has

affinity

but

no

intrinsic

activity(=0),

then

no

efficacy.:

non-competitive

antagonist

非競爭性拮抗藥

-

irreversible,

drug

binds

to

receptor

and

stays

bound

-

insurmountable

-

produces

slight

dextral

shift

in

the

agonist

DR

curve

in

thelow

concentration

range

-

reduced

Emax20拮抗藥（Antagonist）:hasaffinity20分類總結21分類總結2121222222232323激動藥，及與競爭性拮抗藥、非競爭性拮抗藥共同用藥的比較24激動藥，及與競爭性拮抗藥、非競爭性拮抗藥共同用藥的比較242425受體類型25受體類型25學習藥物消除動力學的目的：設計給藥方案一次給藥量是多少？間隔時間是多長？給藥速率？

26Design

of

drug

adminstration學習藥物消除動力學的目的：設計給藥方案一次給藥量是多少？26Concepts:target

plasma

concentration,

Cp,

Css

therapeutic

window

minimum

toxic

concentration

(MTC)

minimum

effective

concentration

(MEC)目的：維持目標血藥濃度，并保證安全、有效用藥。

27藥效學Concepts:targetplasmaconcent2728如何計算給藥速率Ra

(Dm/)要達到穩態濃度Css，如何計算給藥速度Ra呢？以靜脈給藥、一級消除動力學為例：穩態時Re＝Ra，則：

ReCLCss

RaCL上式表明：穩態濃度Css隨給藥速度而升降。藥理學和臨床意義：根據藥物的ke或t1/2計算達到穩態濃度所需的給藥速度。Dm

CL.t1/2

Dm

0.693.VdDm

ke.VdRe＝Ra＝Dm/CL＝ke.Vd=(0.693/t1/2).Vd28如何計算給藥速率Ra(Dm/) ReCss Ra28

A0(

)Ae

A0

0(

)

A0[1(

)

]

A29一次給藥A0，在任一時刻t，體內消除的血藥劑量Ae為：1

m

1

m2

21

m2

A0.eAt

A0.e0.693mke.m.t1/

2

達到穩態（目標）血藥濃度所需的時間是多少呢？

是確定的量？還是與給藥速率或目標血藥濃度的大小有關呢？特殊情況：每隔t1/2給藥A0，達到穩態血藥濃度所需的時間？

一次給藥A0，在任一時刻t，體內殘余血藥劑量At為：

At

A0.e

ke.t

設t

m.t1/2，則：A0()AeA0029t1/2數(n)給藥量累積量0A01A011A0()22A012A0()A0()223A0111213A0()A0()A0().........nA011121n31n11nA0()A0()...A0()A0()A0()22222m1mA0()m1230

連續給藥－－每隔t1/2給藥A0后，體內累積藥物總量：t1/2數給藥量累積量0A01A0112A0123A011130A0(

)A0[1(

)

]1A0(

)m31t1/2數(m)一次給藥A0后體內殘余量一次給藥A0后體內消除

總量每隔t1/2給藥A0后體內累

積1234567

50%

25%12.5%6.25%3.13%1.57%0.79%

50%

75%

87.5%93.75%96.87%98.13%99.21%

50%

75%

87.5%93.75%96.87%98.13%99.21%一級消除動力學在體內消除量及累積量1

m21

m2

mm1

2普遍規律：對于一級消除動力學，達到穩態濃度Css所需的時間與給藥速度無關，只與ke或Vd有關，為4-6個t1/2。A0()A0[1()]1A0()m3132單次給藥的時量曲線連續給藥的時量曲線單次給藥與連續給藥的時量曲線差異Css32單次給藥的時量曲線連續給藥的時量曲線單次給藥與連續給藥的32例題：某受試者體重為

49

kg，靜脈滴注某藥物

500

mg

后，測得各時間血藥濃度數據如下表：t（h）0.5123468C（mg

/

L）10.18.36.04.63.62.01.05藥效學研究測得該藥的

MTC

為

13.2

mg

/

L，MEC

為

2.0

mg

/

L。布體積

Vd、清除率

CL；（2）

口服此藥時的絕對生物利用度

F＝0.95。若希望將血藥濃度保持在

8

mg

/L，則給藥速率為多少

mg/h？請給出一個給藥方案，即每隔多長時間服藥一次，服藥劑量是多少？并結合你的藥動學知識評價給藥方案的合理性。

33注射、例題：某受試者體重為49kg，靜脈滴注某藥物500m33t（h）0.5123468C（mg/L）10.18.36.04.63.62.01.05Log(C)1.000.9190.7780.6630.5560.3010.021CpR

=

0.9985解：（1）確定消除動力學類型Log(C)與t呈直線關系，故滿足一級消除動力學規律。

34Cp-t關系圖Cp

=

-1.1421t

+

9.0903

R2

=

0.8991-201210

8

60246810t/hlgC

=

-0.1274t

+

1.0515

200.24

0.421.2

10.80.60246810t（h）0.5123468C（mg/L）10.18.36.034（2）然后確定動力學參數截距表示：lg(C0)=1.0515，則C0=11.3

mg

/

L根據Vd=A/C=A0/C0

，則Vd=500/11.3=44.24L對一級消除動力學，CL=ke.Vd=0.293×44.24=12.962

L.h-1

35ke=-(-0.127)*2.303=0.293

h-1t1/2=0.693/ke=0.693/0.293=2.37hlgC0

ket2.303根據：

lgCt

y

0.1274t

1.0515（2）然后確定動力學參數截距表示：lg(C0)=35（3）

計算給藥速率

對一級消除動力學，當目標血藥濃度或穩態血藥濃度Css=8

mg

/

L時，根據：

1FRa

.

Css.CL.Dm

Ra

813.00/0.95

109.6mg.h1

36（3）計算給藥速率 1