.03.17.03.17華融證券_行業研究_多肽行業熱點研究之一：克帕松專利到期的機會華融證券_行業研究_多肽行業熱點研究之二：克帕松專利到期的仿制藥機會業_多肽行業深度報告(上)_立足CRO，向仿證券研究報告究看好看好(維持)用：慢病用藥是多肽藥物最具吸引力的領域慢病領域市場占整個多肽行業規模的90%，是多肽領域最具吸引力的領慢病領域：四種給藥創新構建專利藥企的護城河慢病藥物的普及離不開給藥技術的創新。在本報告中，我們引用了Afrezza、克帕松、恩利、亮丙瑞林等蛋白多肽藥物的多個案例，對四種物我們在國內首次對全球67種多肽上市藥物進行了梳理總結，并重點介紹糖尿病領域研發熱點進行了分析。海內外比較：專科仿制藥和慢病治療是中國市場未來方向后，專科仿制藥正在開啟中國多肽行業新的時代，投資策略有望復制“禮來多肽模式”的公司：生產亮丙瑞林微球的麗珠醫藥(000513)，生產比伐盧定的信立泰(002294)；專業化多肽公司方面，能力的翰宇藥業(300199)。此外，我們建議關注安科生物(300009)，政策的改變。閱讀正文之后的免責聲明部分2請務必閱讀正文之后的免責聲明部分一、多肽藥物簡介 8 2、多肽藥物優缺點：生產成本高和給藥不便成為兩大發展瓶頸 10用藥最先普及，慢病用藥蘊含潛力 104、多肽藥物的慢病治療：市場規模大，競爭壁壘高 11三、多肽給藥技術的創新 131、降壓藥之殤：頻繁注射給藥限制了早期多肽的發展 132、慢病領域：四種給藥創新構建專利藥企的護城河 15 6(2)緩釋制劑的創新：工藝成熟，有較高技術壁壘 18 (4)給藥途徑的創新：，局部領域已經突破，口服領域多肽比胰島素更有前景 25三、多肽各細分領域市場 291、孤兒病與罕見病領域：以天價補量，重磅品種的搖籃 342、腫瘤領域：集中在婦科腫瘤和前列腺癌，適應癥范圍有待突破 36來的重磅領域，但競爭日趨激烈 384、胃腸道領域：國外是孤兒藥，國內是止血藥，利那洛肽是未來看點 415、骨科領域：降鈣素進入成熟期，特立帕肽專利即過期 426、免疫領域：主要在中國銷售的輔助用藥 447、心血管領域：冠心病和心衰的搶救用藥 45四、公司研究 471、輝凌制藥：專業的多肽藥物研發公司，生殖和胃腸道領域較強 472、輝凌中國：二線產品和儲備產品頗具看點 49五、海內外比較：專科仿制藥和慢病治療開啟新時代 501、中外多肽藥物市場的顯著不同，來源于特殊的歷史環境 50制藥時代的來臨：受益于競爭格局的優化 513、慢病治療：掌握給藥技術，打開金礦的大門 53競爭門檻提高 55六、投資策略 59七、風險提示： 59八、附錄(建議有興趣者閱讀) 60 (1)多肽藥物分子創新概覽：研發熱度不減，上市藥物不斷增多 64(2)多肽藥物分子創新趨勢：從天然多肽走向人工合成 65(3)多肽藥物分子未來創新：靶點決定發展空間巨大，概念創新方興未艾 66 傳統研發的主流 69(2)天然活性多肽：具有廣闊空間 70(3)人工合成復雜多肽：未來發展的趨勢 714、中國多肽創新藥：新活素成標桿，原創藥存風險 73(1)新活素：同步創新+學術推廣成就重磅藥物 73(2)酪絲亮肽：原創新藥，III期遭遇失敗 75華融證券請務必閱讀正文之后的免責聲明部分33)重組人紐蘭格林：首個全球化多肽新藥，III期仍有風險 77(4)如何看待中國多肽創新：鼓勵模仿創新，同時重視外部合作 80 (1)傳統研發策略：基于天然激素的結構改造 82(2)現代研發策略：基因組/蛋白質組+肽庫策略 844請務必閱讀正文之后的免責聲明部分圖表1：多肽藥物大小介于小分子與重組蛋白藥物之間 8圖表2：激素等通過與受體特異性結合發揮生理作用 9圖表3：配體跟受體特性結合(鎖鑰模型) 9 圖表7：急病搶救用藥和慢病領域全球銷售額(億美元) 12 圖表9：急病和慢病市場份額的比例 12圖表10：各個慢病領域的給藥技術 12 圖表12：代表性沙坦藥物2010年銷售額 13圖表13：沙坦類&普利類藥物中國銷售額(億元) 13圖表14：中國降壓藥各類藥物比例構成 13圖表15：從替普羅肽到卡托普利 14圖表16：給藥方式限制了多肽藥物的發展 14圖表17：四個領域的給藥技術的創新 15 圖表20：COPAXONE受益于預裝注射液的推廣 17圖表21：胸腺五肽樣本醫院各規格的收入(百萬元) 18圖表22：胸腺五肽各規格占比變化 18 圖表24：使用長效緩釋技術的多肽藥物 19 圖表26：亮丙瑞林幾乎不受仿制藥廠商沖擊 20圖表27：不老的常青樹-多肽微球 21 圖表30：給藥器械簡介 23圖表31：恩利的銷量分布(支) 24圖表32：恩利銷售額增長快于銷量 24圖表33：恩利的銷量分布(支) 25圖表34：艾塞那肽自動注射器包裝 25圖表35：使用長效緩釋技術的多肽藥物 25圖表36：輝瑞的EXUBERA和MANNKIND的AFREZZA 26圖表37：MANNKIND股價走勢 27圖表38：吸入/口服胰島素研發情況 27圖表39：口服多肽藥物研發情況 27請務必閱讀正文之后的免責聲明部分5圖表40：多肽藥物市場規模(億美元) 29圖表41：多肽藥物各領域市場份額 30圖表42：多肽藥物各領域市場規模 30 圖表44：28種上市多肽藥物簡介 31圖表45：孤兒病與罕見病領域多肽藥物簡介 34圖表46：格拉替雷結構新穎 35圖表47：孤兒藥-艾替班特和替度魯肽銷售額(億美元) 36圖表48：孤兒藥-蘭瑞肽銷售額(億美元) 36圖表49：腫瘤藥物簡介 36圖表50：2013年進入臨床III期多肽抗腫瘤藥物 37圖表51：GLP-1上市銷售藥物 38圖表52：利拉魯肽結構式 39圖表53：GLP-1類藥物研發策略 40圖表54：GLP-1藥物研發梯隊 40表55：新型GLP-1藥物梯隊 40 圖表57：利那洛肽銷售額(億美元) 42 圖表59：骨科多肽藥物全球銷售額(百萬美元) 44圖表60：免疫藥品梯隊 44圖表61：免疫多肽藥物樣本醫院銷售額(百萬元) 45 圖表63：代表性的多肽公司(擁有2個藥物以上的公司) 47圖表64：輝凌制藥發展歷史 47圖表65：輝凌制藥研發項目 48圖表66：輝凌中國樣本醫院收入(萬元) 49圖表67：輝凌中國產品收入構成(億美元) 49圖表68：輝凌中國各產品樣本醫院增長情況(萬元) 49圖表69：輝凌中國二線產品樣本醫院增長情況(萬元) 49圖表70：2013年中國樣本醫院多肽治療領域分布情況 50圖表71：2013年樣本醫院多肽規模(百萬元，按照治療領域) 50圖表72：海外28種上市多肽藥物銷售規模 51圖表73：中國樣本醫院多肽藥物銷售規模(百萬元，2013年) 51圖表74：特利加壓素樣本醫院銷售額(百萬元) 52圖表75：特利加壓素在翰宇藥業產品中毛利占比 52圖表76：中國獲批上市藥物數目自2006年之后急劇下降 52圖表77：胸腺五肽和胸腺法新獲批批件 52圖表78：特利加壓素申請生產批件數量 53圖表79：翰宇藥業受益于競爭格局的優化 536請務必閱讀正文之后的免責聲明部分圖表80：腫瘤藥物步入放量期(樣本醫院，百萬元) 54圖表81：糖尿病藥物仍處于導入期(樣本醫院，百萬元) 54圖表82：凱時、凱紛注射液(百萬港元) 55 圖表85：特立帕肽受益于禮來的骨科產品線(百萬美元) 57圖表86：艾塞那肽受益于禮來的糖尿病產品線(百萬美元) 57圖表87：亮丙瑞林開始放量(樣本醫院，百萬元) 57圖表88：比伐盧定期待15年招標放量(樣本醫院，百萬元) 57圖表89：全球上市的67種多肽藥物 60圖表90：本世紀歷年獲批上市的多肽藥物 64圖表91：進入臨床的多肽藥物 64圖表92：多肽藥物研發梯隊(億美元) 65圖表93：2013年多肽藥物及候選藥物構成比例 65圖表94：化藥的發展階段(從天然到人工) 65 圖表96：各類藥物的靶點 66圖表97：靶點多樣性導致多肽用途廣泛 66圖表98：多肽GPCR受體的研發變化趨勢 67 圖表100：未來多肽藥物治療癌癥的方式 68圖表101：PDC藥物 68圖表102：PDC藥物作用機制 68圖表103：人體內分泌腺體分布圖 69圖表104：激素相關多肽藥物 69圖表105：與激素相關的多肽藥物 69圖表106：齊考諾肽先導化合物—雞心螺毒素 70圖表107：艾塞那肽先導化合物—蜥蜴毒液 70圖表108：天然活性多肽代表 70圖表109：近三年批準的多肽藥物 71圖表110：2012年多肽孤兒藥物介紹 71圖表111：我國多肽創新藥 73圖表112：我國多肽創新藥結構式 73圖表113：新活素樣本醫院銷售額(百萬元) 74 74圖表115：文獻數量與新活素銷售的相關系數 74圖表116：新活素中標省份 75圖表117：酪絲亮肽I期-III期過程 75圖表118：酪絲亮肽III期：只有無分支癌栓亞組有差異 77 華融證券請務必閱讀正文之后的免責聲明部分7圖表120：中國II期結果 79國II期試驗方案 79 圖表124：多肽先導化合物優化策略 82圖表125：四種加壓素類似物的結構改造 83圖表126：促性腺激素釋放激素(GNRH)及類似物 84圖表127：化合物庫策略研發多肽藥物 84圖表128：新興的定位肽庫策略 858請務必閱讀正文之后的免責聲明部分1、多肽藥物簡介：新一類藥物，療效好aa構成的肽鏈。多肽藥物其大圖表1：多肽藥物大小介于小分子與重組蛋白藥物之間源：Lonzacompany，華融證券整理多肽藥物主要優勢在于特異性和選擇性好，很低的濃度就有很高的藥效。節中，配體(激素或遞質)通過與受體特異性結合從而發揮請務必閱讀正文之后的免責聲明部分9圖表2：激素等通過與受體特異性結合發揮生理作用據來源：華融證券整理圖表4：多肽藥物特異性好，療效高圖表3：配體跟受體特性結合(鎖鑰模型)激素或神經遞激素或神經遞質激激動劑(藥物)拮拮抗劑(藥物)生理調節分子蛋白多肽相似度越高，藥效越好小分子據來源：華融證券整理10請務必閱讀正文之后的免責聲明部分2、多肽藥物優缺點：生產成本高和給藥不便成為兩大發展瓶頸和重組蛋白相比，多肽藥物的優缺點的詳細分析如下：：多肽藥物優缺點②方便保存，制造成本較低④工藝成熟，質量可控，純度多肽同小分子化藥相比多肽同小分子化藥相比市場25萬-50萬美元/kg,小品種生產的原料藥成本上千美元/g。+長期頻繁注射痛苦；半衰期短，容解，排泄速度快；主要限制因素多肽同重組蛋白、單抗相比①血漿中穩定性低，對酶敏感②生物利用度低據來源：華融證券整理3、多肽藥物目前應用領域：急病用藥最先普及，慢病用藥蘊含潛力領域、搶救領域是多肽藥物最先普及的領域。該領域小分子藥物療效可以媲美多肽藥物的時候(例如降血壓的多肽藥物同普利、沙坦比較)，多肽藥物可謂雞肋。所以在缺乏治療手段的疑難雜癥領域和可替代療效的領域，金貴的多肽藥物才有生命力。請務必閱讀正文之后的免責聲明部分11圖表9：多肽藥物的應用領域域仿制藥壁壘目前用于急救止血的奧曲肽、生長抑域素、特利加壓素，用于心臟急救的比伐盧定、愛啡肽、奈西利肽，用于產后止血的卡貝縮宮素等等都是該類藥劑型(粉針為主流)，這些領域也是多肽最容易進入的領。病領域物的搖籃缺乏治療手段的領域主要是孤兒病和素相關治療，是化學藥物無法媲美的腫瘤(促性腺激素相關)。數據來源：華融證券整理4、多肽藥物的慢病治療：市場規模大，競爭壁壘高常規注射劑型(粉針為主流)，這些領域也是多肽最容易進入的領域，也是目廠家的護城河，有力地阻擊了仿制藥廠家的沖擊。.3%90.7%.3%90.7%圖表7：急病搶救用藥和慢病領域全球銷售額(億美元)0據來源：華融證券整理圖表8：各領域市場份額圖表9：急病和慢病市場份額的比例6%6%.3%.3%9.1%.2%胃腸道(止血)據來源：華融證券整理圖表10：各個慢病領域的給藥技術域技術表藥物糖尿病瑞肽、鮭魚降鈣素疫胸腺五肽、胸腺法新孤兒病與罕見病微球；提高劑量；粉針變水針；口服胃腸道(非止血)微球肽、帕瑞肽數據來源：華融證券整理12請務必閱讀正文之后的免責聲明部分請務必閱讀正文之后的免責聲明部分1330025020015010030025020015010050045403530255050、多肽給藥技術的創新1、降壓藥之殤：頻繁注射給藥限制了早期多肽的發展早期降壓藥物如血管轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARBII)都是從多肽突破的。基于這些多肽而開發的的小分子化藥如沙坦和圖表11：沙坦類藥物全球銷售額沙坦類藥物銷售額(億美元)圖表12：代表性沙坦藥物2010年銷售額7060706050403020100.52120.6沙坦奧美沙坦酯沙坦奧美沙坦酯氯沙坦鉀數據來源：SFDA南方所，華海藥業，華融證券整理圖表13：沙坦類&普利類藥物中國銷售額(億元)沙坦沙坦類藥物普利類藥物4533628213332200720082200720082009圖表14：中國降壓藥各類藥物比例構成%%40%數據來源：SFDA南方所，華融證券整理14請務必閱讀正文之后的免責聲明部分簡裝版的替普羅肽”—卡托普利，成為該公司第一個10億美元級、福辛普利等一系列ACEI藥圖表15：從替普羅肽到卡托普利卡托普利替普羅肽卡托普利據來源：華融證券整理(2)Saralasin[沙拉新]vsSartan[沙坦]藥物—氯沙坦(杜邦研發)才正式上市，也成為了10億美元級別的藥物。之纈沙坦、坎地沙坦酯、厄貝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、替米沙坦和圖表16：給藥方式限制了多肽藥物的發展普利、沙坦替普羅肽、沙拉新每天口服，長期、終身用藥降壓藥領域累計數千億美元的市場收入每天頻繁注射，長期治療沒有商品化應用據來源：華融證券整理請務必閱讀正文之后的免責聲明部分152、慢病領域：四種給藥創新構建專利藥企的護城河是多肽藥物推廣使用，對藥企來說還可以增加產品高劑量、粉針變水針；圖表17：四個領域的給藥技術的創新初創期成長期成熟期劑量劑型每周一次的劑量粉針變水針緩釋劑型糖基化修飾納米技術原位凝膠微球PEG脂質體植入劑給藥途徑口輸注泵無針注射器注射筆/筆芯預裝注射液溶藥器注射器+粉針服給藥肺部、鼻腔給藥皮下注射靜脈注射2010-future2000-2010s1970-2000s16請務必閱讀正文之后的免責聲明部分圖表18：粉針與水針對比粉針注射液粉針再溶解再溶解水針水針據來源：華融證券整理as減請務必閱讀正文之后的免責聲明部分17圖表19：Copaxone從粉針變水針耗時233s2002，克帕松預裝注射液耗時38s圖表20：Copaxone受益于預裝注射液的推廣5000450040003500300025002000150010005000克克帕松收入(百萬美元)02年，copaxone推出預裝注射液同比增長率1998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013300%250%200%150%100%50%0%-50%18請務必閱讀正文之后的免責聲明部分圖表21：胸腺五肽樣本醫院各規格的收入(百萬元)8001MG1ML10MG18001MG1ML10MG1ML10MG700000000明顯優于一天一次40000002005200620082009201020052006200820092010201120122013數據來源：PDB，華融證券整理圖表22：胸腺五肽各規格占比變化90%90%80%70%60%50%40%30%20%0%10mg水針10mg粉針200720132007數據來源：PDB，華融證券整理(2)緩釋制劑的創新：工藝成熟，有較高技術壁壘短便。目前曲普瑞林微球、亮丙瑞林微球、奧曲肽微球、在國內已經上市。圖表23：微球釋放原理水水合作用初始釋放微球=聚合物溶解緩慢釋放(1月-3月)顯微鏡下微球藥物擴散請務必閱讀正文之后的免責聲明部分19圖表24：使用長效緩釋技術的多肽藥物術釋周期緩釋制劑上市時間微球林relin微球rolide微球elin釋植入劑肽reotide華微球elixaecis微球4enastidelin微球2數據來源：華融證券整理林憑借劑型專利，并沒有像小分子藥物一樣遭遇到專利斷崖效應，銷售額從專利到期時的10億美元增長到2013年的20.6億美元。分析mgmg公司TOLMAR(QLT)研制出了類似長效緩釋制劑劑型(凝膠劑型)，競爭有圖表25：亮丙瑞林仿制藥號格ANDA(仿制藥)SUNPharm(印度太陽藥業)ANDA(仿制藥)NANDA(仿制藥)EVAPHARMACEUTICALSUSA(梯瓦制藥)ANDA(仿制藥)SANDOZINC公司)20請務必閱讀正文之后的免責聲明部分圖表26：亮丙瑞林幾乎不受仿制藥廠商沖擊同比增長率同比增長率80%0%40%20000%%001999200020012002200320042005亮丙瑞林收入(百萬美元)350030002500200620072008200920102011-20%-40%2002-2004TOLMAR98sandoz9719982000Teva美元，借助化合物和劑型兩個專利，產品生命周期已經超過25年，而一般小舍瑞林植入劑、曲普瑞林微球請務必閱讀正文之后的免責聲明部分21圖表27：不老的常青樹-多肽微球16001400120010008006004002000諾華奧曲肽阿斯利康戈舍瑞林Ispen曲普瑞林專利過期，無斷崖影響%，遠低于普通制劑56%的國產化率；緩22請務必閱讀正文之后的免責聲明部分42%58%39%61%(2家仿制藥；46%54%42%58%39%61%(2家仿制藥；46%54%圖表28：多肽不同制劑-國產化對比普通劑型國產化程度高緩釋劑普通劑型國產化程度高2%9898%生長抑素(生長抑素(15家仿制藥)(3家仿制藥)100%100%胸腺法新胸腺法新(5家仿制藥)(0家仿制藥)6642022.9.8亮丙瑞林戈舍曲林曲普瑞林胸腺法新生長抑素請務必閱讀正文之后的免責聲明部分23(3)器械的創新：注射筆和筆芯會成為未來主流是很多，胰島素器械走在前面。未來隨著在慢性病領域中應主要是糖尿病藥物(艾塞那肽、利拉魯肽等)和骨質疏松藥物(特立帕肽)。圖表29：器械創新趨勢粉針+一次性注射器配藥器注射筆+筆芯輸注泵諾和針預裝筆芯無預裝筆芯溶藥器+粉針預裝注射液據來源：華融證券整理圖表30：給藥器械簡介細介紹品這方面的器械可以用于多肽粉針，優點是無菌混藥，省時省力，同時因為多肽藥物價格比較昂貴，溶藥器相對總體占比預裝注射適合急預裝注射液和預裝筆芯是一次性的注射包材，是先把藥品預先加到注射器。這樣的包材比較昂貴，但是十分方便。該包比如胰島血糖素用于治療低血糖時，面對可能出現的昏厥事。芯目前微球一般應用在分子量1500以下的藥物，大概次，所以胰島素在器械方面創新的動力比較強。在糖尿病領域和其它慢性病領域(多發性硬化癥、某些孤兒病與罕見病)多24請務必閱讀正文之后的免責聲明部分0注泵傳統的給藥方式是一次性大量給藥，而人體自然狀態下激素身生理分泌機制，可以更好的發揮多肽藥物藥效，同時減輕，未來具有很大市場潛力。數據來源：華融證券整理市的時候用的是粉針劑型，04-06年安進公司分別推出一次性預裝注射液和自長。005年獲批的多肽藥物—艾塞那肽很快選用自動圖表31：恩利的銷量分布(支)圖表32：恩利銷售額增長快于銷量1100009000800070006000500040003000200010000收入規模(百萬美元)同比增長率04年-07年，安進推出恩利新包裝2003200420052006200720082009201020112012201370%60%50%40%30%20%10%0%請務必閱讀正文之后的免責聲明部分25恩利粉針恩利粉針恩利預裝注射液恩利自動注射器圖表33：恩利的銷量分布(支)圖表34：艾塞那肽自動注射器包裝艾塞那肽注射液(卡艾塞那肽注射器藥依然是多肽給藥技術的“圣杯”，只有少數藥物可以實現(如去氨加壓素片圖表35：使用長效緩釋技術的多肽藥物給藥途徑主流階段未來階段應用范圍代表藥物發展程度脈注射奧曲肽、特利加壓素、胸腺五肽、比伐盧定、愛啡等等注射松、特立帕肽、TeduglutideAlbiglutide、的突破26請務必閱讀正文之后的免責聲明部分少數藥物，一般需要高去氨加壓素、利那洛肽進展緩慢劑量數據來源：華融證券整理在口服/吸入用藥領域，多肽藥物比胰島素更有前景相對有前景。圖表36：輝瑞的Exubera和Mannkind的Afrezza06年輝瑞的Exubera胰島素吸入劑MannkindAfrezza入劑nd請務必閱讀正文之后的免責聲明部分27圖表37：Mannkind股價走勢2014.42014.4FDA批準公眾對公眾對其銷售前景擔憂據來源：華融證券整理圖表38：吸入/口服胰島素研發情況口服胰島素公司備注Exubera吸入劑瑞2007年退市，肺部不良反應，虧損28美元Afrezza吸入劑nnkind4FDA批準d期術idatechMonosolINODarmaceuticalsINanoMegaedical圖表39：口服多肽藥物研發情況公司備注肽is激素isGen島素、生長激素BiodelIrionIdI28請務必閱讀正文之后的免責聲明部分ximaeptsIisphereIIII期肽asmaIIUnigeneIIIII期請務必閱讀正文之后的免責聲明部分290、多肽各細分領域市場按照華融醫藥組的統計，2013年全球多肽藥物市場規模應該有186億美圖表40：多肽藥物市場規模(億美元)多肽藥物規模(億美元)201020112012201320142015201620172018尿病領域規模都在30億美元以上，是當今多肽藥物發展的三駕馬車。而其余基于目前獲批或可能獲批的藥物來判斷。盡管要遭受克帕松2015年諾德的利拉魯肽成功之后，胰島素三巨頭中—賽諾菲和禮來的30請務必閱讀正文之后的免責聲明部分圖表41：多肽藥物各領域市場份額33%5%圖表42：多肽藥物各領域市場規模5040504030201000106據來源：華融證券整理據來源：華融證券整理請務必閱讀正文之后的免責聲明部分31曲普瑞林亮丙瑞林戈舍瑞林加尼瑞克地加瑞克西曲瑞克1普蘭林肽利拉魯肽艾塞那肽0.5依降鈣素1.1鮭魚降鈣素1.7.47胸腺五肽胸腺法新比伐盧定 曲普瑞林亮丙瑞林戈舍瑞林加尼瑞克地加瑞克西曲瑞克1普蘭林肽利拉魯肽艾塞那肽0.5依降鈣素1.1鮭魚降鈣素1.7.47胸腺五肽胸腺法新比伐盧定 愛啡肽奈西立肽卡培立肽4.3614373蘭瑞肽替度魯肽艾替班特恩夫韋肽格拉替雷孤兒病、罕見病33生長抑素 利那洛肽特利加壓素去氨加壓素奧曲肽23億美元2.41543圖表43：多肽藥物領域分布550億美元腫瘤(生殖)440億美元糖尿病3232億美元目前的重磅炸彈4455111未來的重磅炸彈骨科115億美元特立帕肽特立帕肽110億美元6心血管病6110億美元2013年全球多肽藥物市場規模e圖表44：28種上市多肽藥物簡介分類通用名英文名原研上市專利過期適應癥收入(億美元)孤兒病與罕見病格拉替雷tiramer5癥3fuvirtideRoche3.11童的抗艾滋病治療tibantini05/2018(ODE)遺傳性血管水腫(HAE)的一種罕4度魯肽NPS25/2022/2019(OD外胃腸外營養的成人短腸綜合征reotidesenPharma720/2014ODE肢端肥大癥以及神經內分泌腫瘤引發的綜合征3elix014.21瑞克ixFerringPharms,安泰來817.4加尼瑞克relix15.632請務必閱讀正文之后的免責聲明部分elinraZeneca2主要用于前列腺癌及子宮內膜異位癌，子宮肌瘤olide主要用于前列腺癌及子宮內膜異位癌，子宮肌瘤1ptorelin不孕癥,不孕不育,前列腺癌,子宮肌宮內膜異位癥4糖尿病蘭林肽pramlintideAmylinPharms591atideAmylinPharms,Eliy516.122型糖尿病glutideNovoNordisk017.82型糖尿病.5肽eotideNovartis治門脈高壓引起的食管靜脈曲張出血，應激性潰瘍及消化道出血等；肢端肥大癥加壓素pressFerringPharms加壓素rlipressinFerringPharms脈曲張出血aclotideodrestLaboratories24綜合征3statinerckSerono脈曲張出血4itoninNovartis絕經后骨質疏松，高鈣血癥，佩吉依降鈣素onin旭化成制藥株式會社絕經后骨質疏松，高鈣血癥，佩吉帕肽teriparatideiLilly218.12適用于有骨折高發風險的絕經后婦骨質疏松癥的治療疫胸腺五肽pent慢性乙型肝炎,風濕性關節炎,紅斑3胸腺法新fasin肽ritidepanPharmaubio1西立肽NesiritideJohnson&Johnson114.5ibatideMillenniumPharms,gPlough2015.9(國內已過痛請務必閱讀正文之后的免責聲明部分33bivalirudinNycomedicinesanylPharma,02014.12(國內已過PCI手術中的抗凝藥物634請務必閱讀正文之后的免責聲明部分1、孤兒病與罕見病領域：以天價補量，重磅品種的搖籃FDA難病癥的治療藥物而授予的，這些藥物所提供的療法必須大病人數每年不超過20萬。在美國，被授予罕見藥物地位的針圖表45：孤兒病與罕見病領域多肽藥物簡介名公司癥用備注格拉替雷克帕松(Copaxone)復發性多發性硬化癥4.5萬美元35onRoche3治療3.6萬美元.11高峰時2.7億美元；每日劑量Pharma7肢端肥大癥以及神經內分泌腫瘤引發萬美元30/2014(ODE)也有涉及，12年批準的帕西瑞肽LAR近期獲得該適應癥azyrini0(HAE)的一種罕以上成人患者23萬美元415/2018(度魯肽NPS2額外胃腸外營養的綜合征元15/2022/9(ODE)va廠的競爭。格拉替雷早期在中樞神經系統髓鞘堿性蛋白研究中請務必閱讀正文之后的免責聲明部分35aa的大規模制備(大于0.5噸)在當時是一個很大的挑戰，也促進了固相合成的蘭瑞肽是Ipsen開發的用于肢端肥大癥以及神經內分泌腫瘤引發的綜合NPS成人短腸綜合征(SBS)。2012圖表46：格拉替雷結構新穎36請務必閱讀正文之后的免責聲明部分65432103.5365432103.532.521.510.50圖表47：孤兒藥-艾替班特和替度魯肽銷售額(億美元)Icatibant銷售額(億美元)Teduglutide銷售額(億美元)50.330.11據來源：公司年報，華融證券整理圖表48：孤兒藥-蘭瑞肽銷售額(億美元)蘭瑞肽銷售額(億美元)數據來源：公司年報，華融證券整理2、腫瘤領域：集中在婦科腫瘤和前列腺癌，適應癥范圍有待突破圖表49：腫瘤藥物簡介稱原研公司癥備注elix0做腫瘤的適應癥)1億美元14.2適應癥窄，沒有做腫瘤的臨床瑞克ix輝凌制藥,安斯來80.5億17.4療效優于瑞林，但是有過敏等不良反應，只做了一個癌癥適應癥；同類藥物在美國退市加尼瑞克relix不孕不育(目前沒有做腫瘤的適應癥)0.5億15.6適應癥窄，沒有做腫瘤的臨床elin主要用于前列腺癌及子宮元新劑型2relin主要用于前列腺癌及子宮元請務必閱讀正文之后的免責聲明部分37triptorelinIpsen不孕癥,不孕不育,前列腺癌,子宮肌瘤,子宮內膜異1癥4億美過期元要用于婦科腫瘤(子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內膜移位)和前列腺癌四個腫瘤適應癥，還可用于性早熟，不孕不育。亮丙瑞林1984年上市，是微球劑型，可田走向世界的藥品，目前仍然是重磅炸彈。，H圖表50：2013年進入臨床III期多肽抗腫瘤藥物稱公司理癥engitideavb3,avb5拮抗劑NGR-hTNFolMed38請務必閱讀正文之后的免責聲明部分卵巢、腹膜及輸卵eotateAdvancedAcceleratorApplications癌NA，繼續試驗康哲藥業劑原發性肝癌NymoxNX1207Proapoptotic良性前列腺相關未達主要終點armaceutical3、糖尿病領域：未來的重磅領域，但競爭日趨激烈缺點是昂貴和惡心嘔吐等不良反應。P稱原研公司癥備注蘭林肽pramlintideAmylinPharms59atidelinPharmsy52型糖尿病億美元16.122012長效劑型Bydureon;合作伙伴3利康glutideNovoNordisk02型糖尿病.5億美元17.8GLP-1類中的前3個藥物—普蘭林肽(2005)、艾塞那肽(2005)、利拉魯肽(2010)已經形成實質性銷售。艾塞那肽和利拉魯肽已經成為10億美元是化學合成藥物，每天兩次；利拉魯肽是先發酵，利拉魯肽后來居上，銷售額遠超過早期的艾塞那肽。艾塞那肽長效版請務必閱讀正文之后的免責聲明部分39圖表52：利拉魯肽結構式16烷基鏈的引入提高了期延長，每天一次給藥自己的索瑪魯肽(Semeglutide)目前處于III期，進展較好，與Dulaglutide40請務必閱讀正文之后的免責聲明部分xisenatide44aa糖尿病時組成復方(xisenatide44aa糖尿病時組成復方(EMA)LP首創藥物2013市場銷售額20.520.5億美元元2012(微球)4.5億美元億美元利拉魯肽PKMebetter策略Dulaglutide，2014 20億美元級別SemeglutideIII 20億美元級別Lixisenatide，2013EMA 10億美元級別Albiglutide，20143億美元級別超長效和口服策略同安慰劑比較超長效和口服策略同安慰劑比較顛覆級別的藥物，風險比較大P英文名中文名肽鏈公司適應癥狀態給藥備注pramlintide普蘭林肽37aaAmylinPharms1型/2型糖尿病2005每天2次可以用于I型糖尿病exenatide艾塞那肽39aaAmylinPharms,2型糖尿病2005每天2次或每周1次FirstinClass藥物iLillyliraglutide利拉魯肽31aaNovoNordisk2型糖尿病2010每天1次近期獲減肥適應癥每天一次每天一次landAlbiglutide阿必魯肽30aaGSK2型糖尿病2014每周一次低于利拉魯肽；laglutide度拉糖肽度拉糖肽4646aaLilly糖尿病每周一次每周一次3737aaNoveNoveNordisk糖尿病每周一次每周一次圖表55：新型GLP-1藥物梯隊公司癥III期結果ICTA(艾塞那肽滲透泵)tarcia2型糖尿病II每年一次或者兩次III期進展順利(同安慰劑對比)，YOGZydus-Cadila2型糖尿病ITTP054hPharma2型糖尿病INANN9926NovoNordisk2型糖尿病I請務必閱讀正文之后的免責聲明部分414、胃腸道領域：國外是孤兒藥，國內是止血藥，利那洛肽是未來看點前主要應用在神經內分泌瘤和肢端肥大癥領域(參見-蘭瑞肽介紹)。但是國內應用主要是止血。圖表56：胃腸道藥品梯隊名稱英文名原研公司上市適應癥3收入(億美元)備注statinerckSerono脈曲張出血4歐洲上市加壓素pressinFerringPharms0.3肽eotideNovartis脈高壓引起的食管靜脈曲張出血，應激性潰瘍及消化道出血等；肢端肥加壓素rlipressinFerringPharms脈曲張出血0.7aclotideonwoodstLab2綜合征34奧曲肽是諾華推出的的生長抑素類似物，治療消化道出血和肢端肥大癥(罕見病)。奧曲肽有兩個商品名-善寧和善龍，善龍是善寧的緩釋劑型(微球)。于治療胃腸道出血的藥物，商品名為施他美元，但是在中國投放后，迅速發展，目前國內市場規42請務必閱讀正文之后的免責聲明部分2510.52510.50的治療便秘的多肽藥物。該產品在圖表57：利那洛肽銷售額(億美元)3.533.532.53據來源：公司年報，華融證券整理5、骨科領域：降鈣素進入成熟期，特立帕肽專利即過期松的治療，為二線用藥，主要是面對絕經后婦女和老齡患者兩大人群。代表藥物是鮭魚降鈣素。后續的看點是特立帕肽，圖表58：胃腸道藥品梯隊稱原研公司癥3備注鮭魚降鈣素itoninNovartis注射和鼻噴劑兩劑型依降鈣素onin旭化成制藥株式會社s每周一次或兩次帕肽teriparatideiLilly2適用于有骨折高發風險的絕經后婦女骨質疏松癥的治療18.12請務必閱讀正文之后的免責聲明部分43鮭魚(三文魚)中發現的，特點是能夠鎮痛。鮭魚降鈣素80年代上市，目前。年處理得到美國使44請務必閱讀正文之后的免責聲明部分圖表59：骨科多肽藥物全球銷售額(百萬美元)1400120010008006004002000鮭魚降鈣素特立帕肽特立帕肽 1998199920002001200220032004200520062007200820092010201120126、免疫領域：主要在中國銷售的輔助用藥圖表60：免疫藥品梯隊稱原研公司癥3備注價格/月pen慢性乙型肝炎,風濕性關節炎,5.3未申未被元4肽in惡億美元請用于乙肝和惡fas4.7未申多個6新億美元請肝患者的住院元2013年估計規模在32億元左右。請務必閱讀正文之后的免責聲明部分45藥物，1993年在意大利上圖表61：免疫多肽藥物樣本醫院銷售額(百萬元)1400胸腺五肽胸腺肽α1胸腺肽14001200100080060040020002005200620072008200920102011201220137、心血管領域：冠心病和心衰的搶救用藥圖表62：心血管藥品梯隊收入名稱英文名原研公司上市適應癥專利備注 (億美元)肽ritideJapanAsubioharma1西立肽Nesiritidehnsonhnson&1illenniumibatidePharmslou嚴重冠心病，PCI手術中不穩定心絞痛.9(國內已過期)46請務必閱讀正文之后的免責聲明部分bivalirudinNycomedarmaTheedicinesanyl0PCI手術中的抗凝614.12(國內已過期)元NP沒有進入中國。奈西利肽是強生公司的治療急性心衰的藥品。2001年由Scios上市，4億美安全性沒有問題，但是對患者的存活率貢獻不高。看點：，其議投資者關注遠大制藥[0512.HK]的欣維寧(鹽酸替羅非班)的市場推廣情況。藥物，主要用于經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)和經皮冠狀動脈介入治療的替代，是抗凝血的二線藥物，特點是能夠減少大出血，請務必閱讀正文之后的免責聲明部分47美的中小公司是BachemLonza(龍沙)等公司主要是圖表63：代表性的多肽公司(擁有2個藥物以上的公司)公司產品數量產品輝凌制藥使用)、阿托西班、卡貝縮宮素、戈那瑞林、曲普瑞林(仿制)、克、去氨加壓素、特利加壓素23莫瑞林、西曲瑞克來3度拉糖肽、艾塞那肽、特立帕肽華4鈣素、縮宮素、賴氨加壓素(早期使數據來源：華融證券整理1、輝凌制藥：專業的多肽藥物研發公司，生殖和胃腸道領域較強創始人是最早進行肽類研究的科學家—DrFrederikPaulsen。FERRING的總圖表64：輝凌制藥發展歷史時間歷史事件48請務必閱讀正文之后的免責聲明部分1950DrFrederikPaul