第二章基于靶點的藥物設計

TargetBasedDrugDesign

1整理版ppt主要內容2整理版ppt第一節概述3整理版ppt主要內容1.1靶點內涵1.2靶點在藥物研究中的意義1.3靶點的研究現狀4整理版ppt靶點（target）：具有重要的生理或病理功能，能夠與藥物相結合并產生藥理作用的生物大分子及其特定的結合位點。

這些生物大分子主要是蛋白質，也有一些核酸或其他物質。

類型:

基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子1.1靶點內涵5整理版ppt靶點特征:1.生物大分子;2.有結合位點;3.這個生物大分子和其他物質結合后發生結構變化,而且這個變化通常是可逆的;4.這個生物大分子通過結構變化可以發揮生理和病理的調節作用;5.這個物質結構變化的生理效應在機體復雜調控體系中占有主導作用。藥物靶點與藥物作用對疾病治療有效，毒副反應小。6整理版ppt1.2靶點在藥物研究中的意義1.是藥物發現途徑中關鍵的第一步；2.新穎的靶點意味著新的作用環節和機制，這樣的新藥有較強的競爭力；3.新的靶點也很容易成為競相開發的眾矢之的。7整理版ppt1.3靶點的研究現狀治療藥物的靶點約500個45%28%11%5%2%2%7%8整理版ppt靶點研究技術生物信息學(Bioinformatics)

：利用信息科學、計算機科學等學科對生物信息進行采集、處理、存儲、分析和解釋，闡述生物大分子的存在和價值?；瘜W信息學(Chemoinformatics)

：從各種信息源中提取化學信息數據，形成規則和原理，加速先導物的發現和優化?；瘜W基因組學（chemicalgenomics）：用小分子化合物與未知生物功能的蛋白質相互作用，以確定細胞內蛋白質的功能。功能基因組學（FunctionalGenomics）：又稱后基因組學（Postgenomics），在基因組或系統水平上全面分析基因的功能，這是在基因組靜態的堿基序列弄清楚之后轉入對基因組動態的生物學功能學研究。9整理版ppt第二節藥物靶點的發現和確證

10整理版ppt11整理版ppt2.1藥物靶點的發現發現途徑：a分子途徑：

臨床樣本、細胞模型b系統途徑：

臨床患者、動物模型系統途徑距離疾病更為接近，情況更為復雜。12整理版ppt例1：LDL受體的發現LDL受體：是幾乎所有有核細胞表面的一種受體蛋白，可以與低密度脂蛋白(LDL)膽固醇結合，介導LDL被細胞內吞，循環中70%的LDL在肝臟被攝取并代謝掉。13整理版ppt降脂藥物：考來烯胺、考來替泊

作用機制：增加肝臟LDL受體合成；阻止膽固醇或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇從糞便中排出；促進膽固醇降解。14整理版ppt一直困擾免疫學家的問題是，機體的免疫系統是通過何種方式識別病原微生物，繼而產生免疫應答的？這種免疫識別的機制是什么？例2：Toll樣受體（Toll-likereceptors,TLR）15整理版pptTLR的發現16整理版ppt2.2藥物靶點的識別和確證靶點識別：是靶點評價的第一階段，在此過程中發現那些可能與疾病相關的分子。正向識別過程（從表型到基因）：疾病——識別哪些靶點與其相關。逆向識別過程（從基因到表型）：改變某一靶點表達——觀測疾病相關現象變化。17整理版ppt18整理版ppt19整理版ppt靶點確證包括：(1)在疾病相關的細胞和組織中測定該靶點的表達情況;(2)調節靶點表達水平,觀察有無相應的表型變化;(3)在動物模型上測定靶點與表型的關系。靶點確證技術(1)微擾RNA(siRNA)和反義技術直接對mRNA進行調控；(2)利用肽核酸、鎖核酸、鋅指、核酶在轉錄水平上對mRNA進行調控。20整理版ppt靶點優化多個靶點都對某一疾病表型起決定作用，優選出最佳靶點21整理版ppt2.3藥物靶點研究的主要技術平臺1.生物信息學2.基因芯片3.人類遺傳學基因識別方法4.生化途徑的研究5.基因敲除6.反義技術22整理版ppt2.基因芯片

在一塊基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探針。當溶液中帶有熒光標記的核酸序列，與基因芯片上對應位置的核酸探針產生互補匹配時，通過確定熒光強度最強的探針位置，獲得一組序列完全互補的探針序列。23整理版ppt3.人類遺傳學基因識別方法定位克隆從一種致病基因的染色體定位出發逐步縮小范圍，最后克隆該基因。系統的定位克隆工作①遺傳學分析(確定致病基因染色體定位)交換分析、連鎖不平衡分析②分子生物學分析染色體異常(缺失、易位等)分析、基因文庫的篩選與基因克隆24整理版ppt4.生化通路途徑的研究5.基因敲除

確定基因和表型之間的關系

把編碼目標蛋白的基因敲除，產生不在表達該基因的動物，研究該目標蛋白的功能。切除部分

---觀察整體---推測功能25整理版ppt6.反義技術：根據核酸雜交原理，針對待研究靶點的核苷酸序列，設計合成與之互補的DNA寡核苷酸系列。

反義寡聚核苷酸（由7到30個核苷酸組成）與mRNA特異性結合，阻斷翻譯過程26整理版ppt第三節

基于靶點的藥物設計方法27整理版ppt主要內容3.1基因性靶點及藥物設計方法3.2機制性靶點及藥物設計方法28整理版ppt靶點分類：基因性靶點:與疾病特異性相關的基因或基因產物。

1.這些基因或基因產物帶有變異

2.能引起更高的疾病風險

機制性靶點:通過生物學觀察發現，影響某一個分子機制就足以獲得顯著的治療效果。29整理版ppt一、基因性靶點藥物優點：1.選擇性強：藥物能選擇性的調節疾病相關基因或基因產物。2.副作用少：對機體中其他的基因或分子機制沒有影響。局限：1.患者數量少：基因變異引起的疾病通常具有種族性和家族性。2.通常疾病都是由多種因素引起的，每個致病基因的作用很小。

30整理版ppt針對基因性靶點進行藥物設計的主要流程：確定基因的有效性

基因的發現轉基因動物高通量篩選證實原理先導物優化1.人類基因組計劃2.后基因組時代

得到小分子化合物

確證機制試驗在轉基因動物體內進行。

31整理版ppt二、機制性靶點及藥物設計方法優勢：

1.可應用于多基因引起的疾病。

2.可應用于非基因突變引起疾病。32整理版ppt針對機制性靶點進行藥物設計的主要流程：確定靶點的有效性

靶點的發現靶點的確證高通量篩選證實原理先導物優化疾病狀態下發生改變的受體、酶、基因等靶點。

得到小分子化合物

確證機制試驗在與疾病相關的動物模型體內進行。

33整理版ppt

步驟：

小結

34整理版ppt第四節實例35整理版ppt主要內容4.1瘦素的研究4.2抗消化性潰瘍藥物的研究4.3治療早老性癡呆藥物的研究36整理版ppt

瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白質激素,主要由脂肪組織合成,通過受體介導,作用于靶組織,抑制食欲并參與調節能量代謝、神經內分泌和免疫反應等。

肥胖、糖尿病等疾病的發生與瘦素及其受體功能異常有密切關系。4.1基因性靶點及藥物設計實例：瘦素的研究37整理版ppt1.發現編碼瘦素的基因1950年，Ingalls等發現一株近親繁殖的小鼠食欲亢進，過度肥胖，其體重可以達到正常小鼠的3倍，并且患有糖尿病。進一步的研究證明，這種小鼠的肥胖是由于一個基因發生了隱性突變引起的，遂將此基因命名為肥胖基因（ObeseGene，ObGene）。ob基因編碼瘦素（Leptin，LP），是一種在脂肪組織合成分泌的蛋白類激素，主要功能是調控進食、能量及體重。瘦素和其他激素一樣，需要與特異的受體結合才能發揮其生物學作用。38整理版ppt2.ob基因缺陷動物模型確證靶點：67g不注射瘦素注射瘦素大小相同，ob基因缺陷缺乏Leptin引起肥胖35g39整理版ppt瘦素的作用㈠通過與神經系統的瘦素受體（OB-R）結合發揮作用。㈡LP能夠增加有機體的能量消耗。㈢LP直接作用于脂肪組織消耗體脂。40整理版ppt藥物設計1.瘦素類似物：短肽類物質

僅對瘦素基因突變的患者有效。家族性相關基因缺陷→肥胖2.瘦素增敏劑——蛋白酪氨酸磷酸酶41整理版ppt基于癥狀的途徑新藥設計實例：4.2機制性靶點及藥物設計實例：

抗消化性潰瘍藥物的研究42整理版ppt43整理版ppt

胃酸的分泌機制44整理版ppt針對胃酸機制進行藥物設計的代表藥物：45整理版ppt46整理版ppt早老性癡呆癥，又稱阿爾茨海默?。ˋlzheimer‘sDisease）。是一種以進行性認知和記憶功能損傷為特征的神經退行性疾病。

據中國阿爾茨海默病協會2011年的公布調查結果顯示，全球有約3650萬人患有癡呆癥，每7秒就有一個人患上此病，平均生存期只有5.9年，是威脅老人健康的“四大殺手”之一。4.3機制性靶點及藥物設計實例：

治療早老性癡呆藥物的研究47整理版ppt關于AD的假說神經退行性疾病淀粉樣蛋白假說自由基損傷假說鈣離子通道受損假說炎癥反應假說膽堿能損害假說48整理版ppt基于膽堿能假說的藥物設計膽堿能假說的提出：乙酰膽堿傳遞的信號與認知、學習、記憶有關。乙酰膽堿不足，導致患者記憶減退，行為、個性發生異常。90%AD患者腦內缺乏乙酰膽堿。49整理版ppt合成地點:軀體神經、交感神經節前神經元和全部副交感神經的化學遞質均為乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)。乙酰膽堿在突觸前神經細胞內生物合成。

神經沖動使乙酰膽堿釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產生效應。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活,見圖.

A:過渡態B:乙?；?0整理版ppt1.膽堿酯酶抑制劑：這類藥物是治療AD的主要藥物。