新藥(xīnyào)發現與篩選Ⅱ

Scananddevelopmentofnewdrugs第一頁，共五十二頁。精選ppt

課程：新藥發現與篩選Ⅱ學分：1地點：藥理學系會議室總學時20學時:18每次2學時周次課程內容教師5新藥與受體理論曹永孝6藥效學研究7血管實驗8藥理學的簡便快速統計9圖表的制作GraphPadPrism軟件（曲線擬合,圖表顯示）10Endnote與文獻1.在線搜索文獻：直接從網絡搜索文獻，導入文獻庫2.建立文獻庫：收藏，管理和搜索文獻圖片表格3.定制文稿：在Word中格式化引文，用文稿模板寫論文11劑量換算12實驗13考試第二頁，共五十二頁。精選ppt能預防、診斷、治療(zhìliáo)疾病的物質關鍵點藥物---能預防、診斷、治療(zhìliáo)疾病和調節生育，并能制成制劑的物質和計劃生育(jìhuáshēnɡyù)藥物×延伸過寬藥品----按照國家標準生產的、規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的

藥物制劑人有兩條腿兩條腿的動物是人第三頁，共五十二頁。精選ppt毒物本質(běnzhì)不同小劑量是多少(duōshǎo)？

藥物：阿托品腎上腺素

0.5-2mg10mg中毒

毒物(dúwù)致死量并不?。河袡C磷LD50幾～幾千mg/kg馬拉硫磷LD50=5000mg/kg敵敵畏LD50=50-60mg/kg

藥物治病有安全范圍

劑量不該是區分二者的依據小劑量引起組織器官功能形態變化

損害機體，甚至危及生命的化學物質毒物----安全范圍小，主要危害機體，損害健康的的化學物質毒物

致病

危害機體無安全范圍無治療價值第四頁，共五十二頁。精選ppt毒品--指阿片、海洛因、甲基苯丙胺(冰毒)、嗎啡、大麻、可卡因以及國務院規定管制的其他能使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。麻醉藥品連續使用(shǐyòng)易身體依賴，能成癮癖的藥品。麻醉藥

可逆性地使感覺消失(痛、溫、觸、壓等)。局麻藥在意識清醒狀態下使局部感覺消失，

全麻藥可逆性地引起意識和全身感覺消失。有些局麻藥如可卡因，屬于麻醉藥品，大多數的麻醉藥不屬于麻醉藥品。第五頁，共五十二頁。精選ppt鎮痛藥

激動阿片受體，鎮痛強大，改善情緒反應，其它感覺(gǎnjué)無影響。能產生不同程度的精神依賴和身體依賴性。所以大多屬麻醉藥品。

精神藥品

作用中樞神經系統，使之興奮或抑制，主要產生精神依賴性的藥品。

第六頁，共五十二頁。精選ppt意義：為便于計算，假定藥物在體內均勻地按血藥濃度分布，其分布所需的容積。

Vd表示藥物在組織中的分布范圍Vd小:藥物在血漿中多,

Vd大:藥物分布廣，或濃集于某些組織

Vd

≈5L，藥物大多分布于血漿；

Vd=10～20L時則分布于全身體液中Vd=40L，表示藥物分布到組織器官中Vd＞100L，則集中(jízhōng)分布至某個器官內3.表觀分布容積

Vd:

意義：

估計藥物在體內(tǐnèi)的分布情況

分布平衡時，體內藥量(A)與血藥濃度(C)的比值

假定藥物在體內按血藥濃度均勻分布，所需的容積。

Vd表示藥物在體內的分布范圍(fànwéi)Vd小:藥物在血漿中多,

Vd大:藥物分布廣，或濃集于某些組織

Vd

≈5L，藥物大多分布于血漿；Vd=10～20L時則分布于細胞外液

Vd=40L，表示藥物分布到組織器官中Vd＞100L，則集中分布至某個器官內

第七頁，共五十二頁。精選ppt分布容積(róngjī)

分布平衡

兩個關鍵血藥濃度

有的不強調(qiángdiào)分布平衡有的不強調血藥濃度統計軟件：Vd=D/C0第八頁，共五十二頁。精選ppt圖1.靜脈快速(kuàisù)注射后的血藥濃度-時間曲線（假定藥物不清除）

C<<C0(數倍)VD應用效果差

藥靜注后，先集中(jízhōng)在血管，再向外周轉移，稱為分布。圖見濃度下降，即分布相。假定藥物不消除，分布平衡后濃度維持穩定水平C因總量（注射量D）不變則分布容積Vd=D/C>>D/C0C0第九頁，共五十二頁。精選ppt圖2.靜注的血藥濃度-時間曲線

（體內(tǐnèi)藥物清除）體內藥物必然消除靜注后先出現下降的分布(fēnbù)相平衡后血藥濃度反映藥物消除血藥濃度的對數與時間成反比Y軸的截距是注射0時藥物分布平衡時的血藥濃度此時體內的藥量為注射量D。則分布容積Vd

=D/B>>D/C0

B<<

C0(數倍)VD應用(yìngyòng)效果差第十頁，共五十二頁。精選ppt3．表觀(biǎoɡuān)分布容積apparentvolumeofdistribution，Vd

分布平衡時，體內藥量(A)與血藥濃度(C)的比值

Vd=A/C

意義：為便于計算，假定藥物在體內按血藥濃度均勻分布，其分布所需的容積。

Vd表示藥物在組織中的分布范圍Vd小:藥物在血漿中多,

Vd大:藥物分布廣，或濃集于某些(mǒuxiē)組織

Vd

≈5L，藥物大多分布于血漿；

Vd=10～20L時則分布于全身體液中

Vd＞40L，表示藥物分布到組織器官中Vd＞100L，則集中分布至某個器官內

西安交大醫學院藥理學系曹永孝yxy@十一頁，共五十二頁。精選ppt表觀分布容積以血藥濃度為基準計算(jìsuàn)

全血藥物濃度血藥濃度血漿藥物濃度血清藥物濃度血漿藥物濃度和血清藥物濃度差別不大血細胞占全血45%，血漿藥物濃度=1.8全血藥物濃度因分布容積未規定用全血還是血漿藥物濃度因此可能會造成較大誤差第十二頁，共五十二頁。精選ppt4.絕對生物利用度指藥物吸收進入(jìnrù)體循環的相對量

(F)

bioavailability

評價藥物制劑質量的重要指標

A吸收藥量無法獲得

F=×100%

D給藥量血液中的藥物(yàowù)濃度（量）與體內的藥物(yàowù)濃度（總量）成正比K血藥濃度曲線下面積(AUC)與血液藥量呈正比藥量=AUC×血量×

K絕對生物(shēngwù)利用度第十三頁，共五十二頁。精選ppt存在(cúnzài)問題

靜注分布相體內藥物未到達平衡血藥濃度高于其他(qítā)組織器官

分布相的血藥濃度不代表平衡時的血藥濃度虛夸了體內的藥物總量生物利用度會明顯偏低應予糾正第十四頁，共五十二頁。精選ppt4、生物利用度

(F)

bioavailability

是藥物吸收進入(jìnrù)體循環的相對量和速度，是評價藥物制劑質量的指標

A進入體循環的量F=

D用藥量曲線(qūxiàn)下面積(AUC)與吸收量呈正比

絕對生物利用(lìyòng)度相對生物利用度50西安交大醫學院藥理學系曹永孝yxy@十五頁，共五十二頁。精選ppt3．表觀分布(fēnbù)容積apparentvolumeofdistribution，Vd

分布平衡時，體內藥量(A)與血藥濃度(C)的比值

Vd=A/C

意義：為便于計算，假定藥物在體內按血藥濃度均勻分布，其分布所需的容積。

Vd表示藥物在組織中的分布范圍Vd小:藥物在血漿中多,

Vd大:藥物分布廣，或濃集于某些組織

Vd≈5L，藥物大多分布于血漿；

Vd=10～20L時則分布于全身體液中

Vd＞40L，表示藥物分布到組織器官中Vd＞100L，則集中(jízhōng)分布至某個器官內

西安交大醫學院藥理學系曹永孝yxy@十六頁，共五十二頁。精選ppt為什么要研究(yánjiū)新藥？大多數疾病(jíbìng)無藥可治現有藥物有待改進新的疾病仍在發現藥品均有壽命第十七頁，共五十二頁。精選ppt

新藥(xīnyào)發現與篩選(2)

Scananddevelopmentofnewdrugs對未來新藥發現的展望

對一個學科作世紀展望是無法精確的但做一些(yīxiē)模糊的展望是可能的，是有益的。

以生命科學、醫學和藥學發展的大趨勢為背景，從新藥發現發展的內在邏輯和社會經濟發展的需要出發來考察未來的發展。密切關注生命科學、醫學和藥學的當前動態，就有助于迎接新藥發現的未來。

第十八頁，共五十二頁。精選ppt

藥學科學的現狀

人類對藥物的需要是永恒的，藥學是不衰落的“朝陽學科”。

隨之人類文明日趨發達，人們對健康的要求越來越高，

因而對藥物的品種、質量、數量等的需求也越來越高。

為此，藥學科學日益重視(zhòngshì)，投資增加。發達國家在此領域中的資金投入居其他各種民用行業之首。高投入帶來了高產出、高效益。某些發達國家制藥工業的總產值已躍居各行業的第五至第六位，僅次于軍火、石油、汽車、化工等。

第十九頁，共五十二頁。精選ppt國際上按藥學產業的實力大致分為四個層次

■

有系統創制新藥的能力，主導國際醫藥市場，如

美、日、德、英、法、瑞士等

■仿制能力強，有原料藥生產(shēngchǎn)規模，如俄、印、

匈、西、巴、韓等

■有制劑技術和原料藥加工技術，如澳、奧、新等

■制劑加工技術都很薄弱的國家我國大體上屬于第二(dìèr)層次范圍，短期內難以改變第二十頁，共五十二頁。精選ppt藥理學的發展(fāzhǎn)歷史藥理學發展史明李時珍經27年,1578完成52卷，190萬字收藥1892種 插圖(chātú)1160幅藥方11000條英日朝德俄法拉7種文字第一部藥物學著作(zhùzuò)收藥365種唐659第一部政府頒布藥典收藥844種西安交大醫學院藥理學系

曹永孝yxy@二十一頁，共五十二頁。精選pptProcessofDrugDevelopment

第二十二頁，共五十二頁。精選ppt第二十三頁，共五十二頁。精選pptchengzj@藥理學在新藥研究(yánjiū)中作用

第一階段第二階段第三階段第四階段

InvitrostudiesBiologicproductsTraditionalmedicinesNaturalagentsChemicalsynthesisAnimalpharmacologyEfficacySelectivityMechanismtoxiologyClinicaltestingpharmacology第二十四頁，共五十二頁。精選ppt化學藥品申報(shēnbào)資料項目表新藥研究(yánjiū)是藥理學科的任務之一第二十五頁，共五十二頁。精選ppt新藥(xīnyào)研究是藥理學科的任務之一過篩工作在速率、命中率、效率、精確率等各方面(fāngmiàn)的提高都需要藥理學工作者的智慧和辛勞藥理模型的創立、先導化合物的發現，病理機制的探明和各種藥物從實驗室到臨床的全套評價，都離不了藥理學科現代新藥研制應充分體現藥物化學家與藥理學家的完美結合第二十六頁，共五十二頁。精選ppt新藥研究的當前(dāngqián)熱點過篩模式的更新先導化合物的發現藥理模型的創立病理機制的探明天然藥物(yàowù)的發掘合成設計效能的提高新制劑的開發第二十七頁，共五十二頁。精選ppt過篩模式的探討，從古代的經驗嘗試，到近代的定向盲目篩選、多指標綜合篩選，再到現代組合化學和群集篩選；從整體篩選、離體篩選、酶學篩選、受體篩選到跨膜傳導等靶標篩選；從大量人工篩選，到機器人大規模篩選，都反映藥理學科在理論和實踐(shíjiàn)上的進展。藥理學科與很多工作都有直接或間接的關系。第二十八頁，共五十二頁。精選ppt我們應集中人力、財力，揚長避短，不必做那些沒有創新價值的理論研究(yánjiū)不必做那些沒有社會需要的應用研究不必做那些沒有經濟效益的開發研究也不必埋怨那些客觀環境的不利因素而應該立足現實，把握時機，沒錢找錢，沒人找人，擺對位置，走向世界。相信勤勞智慧加艱苦奮斗，團結奮進，共創輝煌。第二十九頁，共五十二頁。精選ppt

一個世紀的輝煌藥理學科

以德國Buchheim教授建立藥理學講座算起，已經一個半世紀了。

19世紀末Ehrlich將Langley的受體概念發展為受體學說，提出了鎖鑰假說，導致藥物有機合成的興起。

到現在(xiànzài)，已確認了上百種受體。正在分離、提純和結構鑒定。

有些受體的一維、二維結構已確認，個別的三維結構也初見端倪。

受體重組工作也在積極進行。

受體作用的動力學研究已獲得了系統的規律，并用于闡明藥物的量效關系。

受體的提純和精制導致受體過篩的實現，使新藥篩選工作可以高效、高速、高選擇性地展開。

第三十頁，共五十二頁。精選ppt

1921年O.Lovwi以簡單的蛙心試驗奠定了化學傳遞學說的基礎?，F在已有幾十種遞質、調質和神經激素被確定。

大大推動了神經生物學的發展。

今天，在神經解剖、神經生化、神經生理、神經病理，整個神經精神科的領域都關注著這些(zhèxiē)物質的體內轉歸。有力地推動了神經精神藥理學的進展。

并反映在近20~30年來大量神經精神系統藥物的研制成功。

第三十一頁，共五十二頁。精選ppt突觸遞質與神經(shénjīng)傳遞

遞質學說的發展

1921年Loewi用兩個離體蛙心實驗，刺激甲蛙心的迷交感神經，甲蛙心受抑制；將甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，乙蛙心也抑制。說明甲蛙心迷走神經興奮時，必釋放(shìfàng)抑制性物質，后證明是ACh。此后發現神經節中的節前纖維和運動神經末梢都釋放ACh

。1940S，ＶonEuler證明交感神經節后纖維的遞質是NA。電刺激(cìjī)時間５秒迷走神經甲乙．第三十二頁，共五十二頁。精選ppt

50年代是新藥發展的黃金時代。更新了近80%的臨床用藥

在大量新藥上市的同時，也提高了研制者對新藥研究規律，特別是新藥研制的利益與風險關系的認識。

新藥研究從此從經驗評價階段跨入了科學評價的新階段

以隨機、對照、雙盲為標志的臨床藥理學研究等都作為新藥研究的要求列入了各主要國家的新藥審批法規(fǎguī)中。

GAP、GLP、GCP、GDP、GSP等制度的實施，使各國對新藥藥政管理的要求逐漸規范化。第三十三頁，共五十二頁。精選ppt新藥發現，其意義不僅是發現了新藥自身，而且推動了生命科學的發展。

40年代磺胺藥、青霉素的發現揭開了化學治療學的序幕。

50年代初氯丙嗪的發現奠定了精神藥理學的基石。

50年代前后EDTA的合成寫下了人工合成化學解毒藥的篇章。

80年代后的干擾素、白細胞介素等吹響了生化藥物的前奏。

藥理學科始終在新藥發現和藥理作用研究(yánjiū)的相互促進下前進。

第三十四頁，共五十二頁。精選ppt新藥研究(yánjiū)的重要事件1720～1805意大利Fontana藥均有活性成份，作用于特定部位(bùwèi)1805Germanpharmacistisolatedmorphine1819FrenchMagendi確定士的寧作用于脊髓1823islatedquinine,1833atropine1856FrenchBernald確定箭毒作用于神經肌接頭1878LangleyReceptorconcept1820～1879德Buchheim建立藥理實驗室，第一本教課書1838～1921發展了器官藥理學，分析作用部位1909Germanpathologistdevelopedchemotherapy

1928英國Flemin發現青霉素，1945年獲諾貝爾獎。1935Germanpathologistnoticedfirstantimicrobialagent第三十五頁，共五十二頁。精選ppt新藥研究的重要(zhòngyào)事件1970Britishpharmacologistdevelopedpropranololandcimetidine1980s后的干擾素、白細胞介素等吹響了生化藥物的前奏。1998美國藥理學家發現NO是心血管系統中傳播信號的分子，開辟了一個醫學研究的新領域2000瑞典藥理學家發現多巴胺的信號傳送功能新藥發現不僅是發現了新藥自身(zìshēn)，其意義而且推動了生命科學的發展。第三十六頁，共五十二頁。精選pptRudolfBuchheim(1820～1879)，德國:藥物作用是細胞與藥物相互作用的結果---受體理論的前驅。是德國第一位藥理學教授(jiàoshòu)，建立第一個藥理學實驗室，寫出了第一本藥理學教課書ClaudeBernald

(1813～1878)

，French：確定箭毒（arrowpoison）作用于神經肌接頭(jiētóu)，是藥物作用機理的最早研究第三十七頁，共五十二頁。精選ppt38

OswaldSchmiedeberg(1838-1921)

德國藥理學家，現代藥理學創始人，提出一系列藥理學概念；構效關系(guānxì)

藥物受體選擇性毒性第三十八頁，共五十二頁。精選ppt輝煌(huīhuáng)的藥理學Ehrlich(1854～1915)德國細菌學家1908年獲NobelPrize。合成了上千種化合物，1910年篩選(shāixuǎn)出“606”，用于治療梅毒和錐蟲引起的非洲昏睡病，開創了化學治療的時代。

1922年班廷(bāntínɡ)和麥克勞德發現胰島素，用于糖尿病，于1923年獲NobelPrize。班廷與助手貝斯特及用于胰島素實驗的狗

第三十九頁，共五十二頁。精選ppt藥理學的輝煌(huīhuáng)1929年發現青霉菌分泌物，命名為青霉素。1941年Chain和Floreg分離和提純了青霉素，并研制(yánzhì)工藝。1945年獲NobelPrize。Fleming（1881～1955)英國細菌學家青霉素：人類平均壽命提高10歲。20世紀50年代前的獲獎多為某藥的發明，此后則側重于藥理學的基礎(jīchǔ)研究。藥理學研究藥物與機體相互作用的規律，為科學用藥和開發新藥提供指導

第四十頁，共五十二頁。精選ppt藥理學的輝煌(huīhuáng)

布萊克(1924～)英國(yīnɡɡuó)藥理學家

1962年研制出第一種治療心臟病、高血壓的受體阻滯藥物，1964年研制出新一代治療冠心病的代表藥—心得安。1988年獲NobelPrize。GerhardDomagk多馬克(1895～1964)德國細菌學家

1934年發明(fāmíng)了化學抗菌藥物磺胺，于1939年獲NobelPrize

。1950年發明了治結核病的雷米封。第四十一頁，共五十二頁。精選ppt

藥理學的輝煌(huīhuáng)瓦克斯曼(1888～1974)

俄裔美國(měiɡuó)微生物學家

1943年發現鏈霉素。1952年獲NobelPrize

肺結核病人的胸部X光照片(zhàopiàn)鏈霉素前肺結核為不治之癥

繼青霉素和鏈霉素之后，人們又發現了上百種抗生素20世紀中葉是化學藥的黃金期：磺胺類、抗生素、抗瘧藥、抗組胺藥、鎮痛藥、抗高血壓藥、抗精神失常藥、抗癌藥、激素類、維生素類紛紛問世第四十二頁，共五十二頁。精選ppt

美國的弗奇戈特、伊格納羅和穆拉德因發現NO在心血管系統中的信使(xìnshǐ)作用，于1998年獲NobelPrize。對研制治療心血管疾病的藥物有重要意義，“偉哥”是其副產品

第四十三頁，共五十二頁。精選ppt瑞典(ruìdiǎn)阿爾維德、ArvidCarlsson,Swedish

美國保羅·PaulGreengard和埃里克EricKandel

發現多巴胺的信號傳送功能

2000年獲NobelPrize

第四十四頁，共五十二頁。精選ppt

2005年10月3日，諾貝爾基金委員會宣布諾貝爾生理學醫學獎授予馬歇爾和沃倫表彰其發現了導致(dǎozhì)胃炎和胃潰瘍的細菌—幽門螺桿菌

第四十五頁，共五十二頁。精選ppt

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2005BarryJ.MarshallandJ.RobinWarrenreceivingtheirNobelPrizefromHisMajestytheKingCarlXVIGustafofSwedenattheStockholmConcertHall,December10,2005.fortheirdiscoveryofthebacteriumHelicobacterpylorianditsroleingastritisandpepticulcerdisease第四十六頁，共五十二頁。精選pptThegreatestobstacletoknowledgeisnotignorance,itistheillusionofknowledge.