肝性腦病治療(zhìliáo)新進展

寧夏醫科大學王超第一頁，共四十四頁。精選ppt概述(ɡàishù)

肝性腦病（hepaticencephalopathy，HE），是由嚴重的肝臟功能失調或障礙引起的，以代謝紊亂為基礎的中樞神經(zhōngshūshénjīng)系統功能失調綜合征。其主要臨床表現為意識障礙、行為失常和昏迷。

第二頁，共四十四頁。精選ppt病因(bìngyīn)及分型

A(Acute)與急性肝功能衰竭相關的腦病(Acute)B(Bypass)無固有肝病與門體旁路相關的腦病(Bypass)C(Cirrhosis)與肝硬化和門脈高壓或門體分流相關腦病(Cirrhosis)第三頁，共四十四頁。精選pptHE亞型HE再分型C(Cirrhosis)發作性HE突發性HE自發性HE復發性HE持續性HE輕度HE重度HE治療依賴性HE輕微型HE第四頁，共四十四頁。精選ppt發病(fābìng)機制一、氨中毒(zhòngdú)學說二、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)復合體學說三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用四、假神經遞質學說五、氨基酸代謝不平衡學說六、色氨酸七、錳的毒性第五頁，共四十四頁。精選ppt誘因(yòuyīn)①氨等含氮物質及其他毒物增加的誘因：如進食過量的蛋白質、輸血、消化道大出血致腸道內大量積血；厭食、腹瀉或限制液量、應用大量利尿劑或大量放腹水可致血容量不足而發生腎前性氮質血癥；口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等使含氮物吸收增加；便秘使氨及腸道的其他毒性物質與腸粘膜的接觸時間延長，吸收增加；感染（如自發性腹膜炎等）可增加組織分解代謝產氨增多；低血糖可使腦內脫氨作用降低；各種原因(yuányīn)所造成低血壓、低氧血癥，某些抗癆藥物、感染和缺氧等加重肝功能損害等，可致機體對腸道來的氨及其他毒性物質代謝能力降低，血中濃度升高。第六頁，共四十四頁。精選ppt誘因(yòuyīn)②低鉀堿中毒:常由于大量利尿或放腹水引起.堿中毒時，體液中H+減低，NH4+容易變成NH3，增加了氨通過血腦屏障的彌散能力,導致氨中毒。③加重門體分流及肝損傷的因素：如自發性門體分流、手術進行分流或進行經頸靜脈肝內門體分流術等，使從腸道來的氨及其他毒性物質繞過肝臟(gānzàng)直接進入體循環中，而致血濃度升高。④鎮靜劑：鎮靜、催眠藥可直接腦內GABA－苯二氮卓受體結合，對大腦產生抑制作用。第七頁，共四十四頁。精選ppt1.意識障礙(zhàngài)：

睡眠障礙(睡眠模式的改變、好睡或昏昏欲睡)

精神錯亂、譫妄昏迷2.異常行為3.智力減退(認知障礙)4.異常神經反射撲翼樣震顫(asterixis)臨床表現第八頁，共四十四頁。精選ppt一期（前驅期）:睡眠(shuìmián)異常輕度性格改變和行為失常

(如：欣快/抑郁、奇怪行為)認知的改變(注意力和計算力下降)撲翼樣震顫(+/-)EEG(+/-)二期（昏迷前期）:嗜睡,行為失常定向力障礙和記憶力減退撲翼樣震顫(+)，異常神經反射(共濟失調)EEG(+)臨床(línchuánɡ)分期第九頁，共四十四頁。精選ppt三期(昏睡期）:昏睡但可被喚醒顯著的精神錯亂(cuòluàn)

(譫妄)撲翼樣震顫(+),異常神經反射

EEG(+)四期(昏迷期）:昏迷(不能被喚醒)異常神經反射或神經反射消失(續)第十頁，共四十四頁。精選ppt關于HE的分期方法

①教科書采用的WestHaven分級標準（如上）②Glasgow昏迷評分(píngfēn)，在HE患者中尚未被精確的評估。評分＜12分即為重度HE。Glasgow昏迷分級表睜眼反應運動反應言語反應自發性4分執行命令6分有定向力5分指令性3分限于局部5分無定向力4分疼痛性2分疼痛刺激屈曲3分言不切題3分無反應1分疼痛刺激伸展2分不能理解2分無反應1分無反應1分第十一頁，共四十四頁。精選ppt治療(zhìliáo)新進展治療的目的去誘因治療藥物(yàowù)對癥治療第十二頁，共四十四頁。精選ppt治療(zhìliáo)的目的

1.提供支持性的護理；2.辨別并消除誘因(yòuyīn)；3.減少來自腸道的含氮負荷；4.抑制腸道菌從5.促進有毒物質的清除，糾正氨基酸代謝紊亂6.其他治療方式第十三頁，共四十四頁。精選ppt（一）去除(qùchú)誘因治療李仲軍等回顧性分析某院收治的68例肝性腦病患者的臨床資料,探討肝性腦病的常見誘因及其與預后的關系,結果表明肝性腦病總的死亡率為52.9%,其常見誘因依次為消化道出血、感染、醫源性因素、電解質紊亂、腎功能不全、高蛋白飲食及其他,而且誘因的多少(duōshǎo)、Child分級程度和肝性腦病分期程度與肝性腦病的發第十四頁，共四十四頁。精選ppt生發展及預后(yùhòu)密切相關,認為積極去除誘因是治療肝性腦病的關鍵。

-李仲軍,何學鈺.《68例肝硬化合并肝性腦病誘因與預后臨床分析》發表于《現代預防醫學》,2012,39(24)：142-143,146.-黃獻球《肝性腦病的治療與進展》發表于《中國實用醫藥》2013年6月，第8卷第17期第十五頁，共四十四頁。精選ppt去除誘因治療(zhìliáo)措施1.控制蛋白質攝取，避免長期禁蛋白飲食.減少腸道產氨，避免負氮平衡，增加發生感染及其他并發癥的危險，待神志清楚后，可逐步增加蛋白質至1.0-1.5g/kg/d,以達正氮平衡.2.消化道出血(chūxiě)誘發的HE，應及時止血，糾正貧血，清除腸道積血，止血后要迅速擴容，并使用止血藥，絕對臥床，盡量減少搬動，防止再出血。第十六頁，共四十四頁。精選ppt3.感染誘發的HE，早期有效抗菌治療，控制感染，對HE的改善有很大幫助。4.藥物使用不當引起的HE，肝病患者多數不能耐受麻醉、止痛、安眠和鎮靜等藥物，患者若治療需要(xūyào)，需酌情減量;躁狂不安甚至抽搐時，禁用哌替啶、速效巴比妥類、副醛、水合氯醛和嗎啡及其衍生物，必要時可減量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、東莨宕堿，并減少給藥次數。異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥有時可作為安定藥代用。

第十七頁，共四十四頁。精選ppt5.避免大量排鉀利尿和放腹水利尿過量或大量放腹水可引起HE，此時應停用利尿劑及停放腹水.-毛青《肝性腦病診斷(zhěnduàn)治療新進展》發表于《傳染病信息》2012年8月30日第25卷第4期第十八頁，共四十四頁。精選ppt藥物(yàowù)對癥治療

一、清潔腸道，降低腸腔內PH值

引起HE的毒性物質主要來自腸道，50%左右的氨產生于結腸細菌，因此清理腸道是減少氨和其他毒性物質產生和吸收的快速、有效方法①乳果糖是目前(mùqián)公認治療HE的一線藥物。對A型HE國外主張45ml/hpo直至排便發生，以后調節到每日排便2-3次（通常15-45ml/8-12h），對C型HE以調節到每日排便2-3次為宜。拉克替醇，是乳果糖的三代制劑。第十九頁，共四十四頁。精選ppt乳果糖是人工合成的酸性(suānxìnɡ)雙糖，在機體小腸內不易被吸收可被存在于結腸內的雙歧桿菌和乳酸桿菌分解為乳酸和醋酸進而使得腸道系統PH低于6.0，其可阻礙氨在腸道內的吸收過程。乳果糖分解產生的有機酸還具促進腸蠕動的作用，使得殘留在結腸內的含氮物質停留時間明顯縮短，大大減少產氨的機會；此外血液中氨通過腸黏膜組織不斷擴散入腸腔內使得血氨水平明顯下降。乳果糖保留灌腸治療肝性腦病疾病安全可靠，第二十頁，共四十四頁。精選ppt療效顯著，值得臨床推廣。（↓）

-宋方敏、趙華《乳果糖保留(bǎoliú)灌腸治療肝性腦病的療效觀察》發表于《臨床和實驗醫學雜志》2013年9月第12卷第17期②關于酸性液灌腸問題現認為a.應使灌腸液到達右半結腸，才能降低血氨。b.HE患者多伴有門脈高壓性腸病，酸性灌腸液濃度不當或頻繁使用，可能加重腸黏膜損害。第二十一頁，共四十四頁。精選ppt

二、抑制腸道菌叢

1.抗生素①抗生素能夠(nénggòu)抑制腸道細菌，如甲硝唑、新霉素、萬古霉素。口服新霉素2～4g/d或口服巴龍霉素、去甲萬古霉素，適用于腎功能不良者；口服甲硝唑0.2g，每日4次，療效和新霉素相同。第二十二頁，共四十四頁。精選ppt抑制(yìzhì)腸道菌叢②目前新霉素仍是常用藥物，但近來利福昔明因引起低耐藥和不良(bùliáng)事件很少越來越受到臨床醫生的青睞，尤其適用于對新霉素耐受或伴有腎功能不全者。Bass對利福昔明進行了隨機雙盲實驗，治療組口服利福昔明(550mg，2次/d)6個月，發現治療組HE癥狀及住院風險較對照組降低。利福昔明可聯合乳果糖作為治療HE的一線用藥，但用藥時間必須大于4個月。（）---BassNM,MullenKD,SanyalA,etal.Rifaximintreatmentinhepaticencephalopathy[J].NEnglJMed,2010,362(12):1071-1081第二十三頁，共四十四頁。精選ppt抑制(yìzhì)腸道菌叢③硝噻醋柳胺硝噻醋柳胺是治療孢子蟲和腸蘭伯式鞭毛蟲的藥物，2008年Basu等報道用乳果糖聯合硝噻醋柳胺治療HE的前瞻性研究(yánjiū)取得療效，但該藥治療HE臨床報道較少，對HE的療效尚需更多的臨床試驗驗證。（↓）

---BasuP,RayapudiK,EstevezJ,etal.Apilotstudyutilizingnitazoxanideforhepaticencephalopathyinchronicliverfailure[R].SanFrancisco,CA:Programandabstractsofthe59thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,2008,1742第二十四頁，共四十四頁。精選ppt抑制(yìzhì)腸道菌叢2.益生菌①益生菌是指改善宿主微生態平衡而發揮有益作用，達到提高宿主健康水平和健康狀態的活菌制劑(zhìjì)及其代謝產物。益生菌可以通過刺激腸道內的免疫機能，將過低或過高的免疫活性調節至正常狀態。益生菌能夠調節腸道菌群，抑制產尿素酶細菌生長，促進非產尿素酶細菌生長，減少氨的生成，從而降低血氨。第二十五頁，共四十四頁。精選ppt抑制(yìzhì)腸道菌叢②Malaguarnera等指出雙歧桿菌聯合低聚果糖能夠降低血氨、提高心理測試(cèshì)成績。益生菌在治療HE方面使用較廣泛。③在2013年歐洲肝病學會（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,EASL）主辦的國際肝病大會（theInternationalLiverCongress,ILC）上公布了一項來自印度的前瞻性研究，研究發現益生菌可顯著降低難治性肝性腦病的發生。第二十六頁，共四十四頁。精選ppt三、促進(cùjìn)有毒物質的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂⑴降氨藥物①谷氨酸鹽如谷氨酸鉀和谷氨酸鈉，谷氨酸可與氨結合生成谷氨酰胺，經腎臟排出，降低血氨，80ml/d，每日1～2次。因含有鉀離子或鈉離子可影響離子水平，應視血清鉀、鈉濃度及病情而定使用(shǐyòng)藥物。尿少時少用鉀劑，明顯腹水和水腫時慎用鈉劑。第二十七頁，共四十四頁。精選ppt促進有毒物質的代謝(dàixiè)清除，糾正氨基酸代謝(dàixiè)紊亂②精氨酸

精氨酸是肝臟鳥氨酸循環(xúnhuán)合成尿素過程中的中間產物，可促進尿素合成，間接參與氨的清除。精氨酸10～20g加入葡萄糖液中靜滴，每日1次，可促進尿素合成，因藥呈酸性，適用于血pH偏高的患者。第二十八頁，共四十四頁。精選ppt促進有毒物質的代謝清除(qīngchú)，糾正氨基酸代謝紊亂③苯甲酸鈉和苯乙酸鈉苯甲酸鈉可與腸道內甘氨酸結合(jiéhé)形成馬尿酸，經腎排出，因而降低血氨。治療急性門體分流性腦病的效果與乳果糖相當。劑量為每次口服5g，2次／日。苯乙酸與腸內谷氨酰胺結合，形成無毒的苯乙酰谷氨酰胺經腎排泄，也能降低血氨濃度。第二十九頁，共四十四頁。精選ppt促進有毒物質的代謝清除，糾正(jiūzhèng)氨基酸代謝紊亂④L-肉堿

L-肉堿是蛋氨酸和(或)賴氨酸的降解產物，在肝細胞內作為載體，轉運短鏈脂肪酸跨越線粒體膜，增加線粒體ATP水平，促進氨代謝，促使患者血氨下降，延緩HE進展。⑤門冬氨酸-鳥氨酸門冬氨酸-鳥氨酸能刺激谷氨酸與氨形成(xíngchéng)谷氨酰胺，使氨降解，促進體內氨的轉化及尿素的合成，降低慢性肝病的血氨水平。第三十頁，共四十四頁。精選ppt促進(cùjìn)有毒物質的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂⑥L-鳥氨酸苯乙酸

L-鳥氨酸苯乙酸是由英國的Jalan首先提出的將L-鳥氨酸鹽和苯乙酸鹽組合使用來治療高血氨癥和肝性腦病。目前文獻提示該藥的問世，有效解決了傳統單獨服用或注射L-鳥氨酸、苯乙酸的各種弊端，明了其在治療HE，尤其是降低(jiàngdī)血氨和腦水腫方面有比較顯著的療效和較好的耐受性。（↓）

-----萬紅貴朱超《一種新型治療肝性腦病的藥物:L-鳥氨酸苯乙酸》發表于《中國新藥雜志》2013年第22卷第11期第三十一頁，共四十四頁。精選ppt促進有毒物質(wùzhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂⑵補充支鏈氨基酸

①口服(kǒufú)或靜脈輔注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液，在理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，抑制大腦中假神經遞質的形成，但對門體分流性腦病的療效尚有爭議。②對于不能耐受蛋白食物者，攝入足量富含支鏈氨基酸的混合液對恢復患者的正氮平衡是有效和安全的第三十二頁，共四十四頁。精選ppt促進有毒物質的代謝清除(qīngchú)，糾正氨基酸代謝紊亂⑶GABA/BZ復合受體拮抗藥①GABA受體的拮抗劑已有荷包牡丹堿，因副作用大，不能用于臨床。②BZ受體的桔抗劑為氟馬西尼。氟馬西尼劑量為1-2mg靜脈注射，可迅速改善肝性腦病的癥狀，如昏睡、昏迷等，但時間很短，通常少于4小時。Als-Nielsen等的13個隨機雙盲對照研究顯示(xiǎnshì)，氟馬西尼組與安慰劑組相比具有促醒的作用，可短期改善HE，但對HE的恢復和生存率無效果。氟馬西尼的臨床療效報道不一，不建議臨床常規使用。（↓）

--Als－NielsenB,GluudLL,GluudC.Benzodiazepinereceptorantagonistsforhepaticencephalopathy[J].CochraneDatabaseSystRev,2004,34(2):2798－2803.第三十三頁，共四十四頁。精選ppt促進有毒物質的代謝清除，糾正(jiūzhèng)氨基酸代謝紊亂⑷納洛酮①納洛酮是嗎啡樣物質的特異性拮抗劑,能阻斷β-內啡肽對精神及意識狀態的抑制,對肝性腦病患者有顯著催醒作用，可以縮短肝性腦病昏迷患者的神志轉清醒時間。②根據相關文獻研究，聯合應用門冬氨酸鳥氨酸聯合納洛酮對于肝硬化合并肝性腦病患者，可明顯降低血氨，縮短昏迷時間，加速患者清醒，改善肝功能，降低病死率，提高生存(shēngcún)質量，療效確切。（↓）

----施燁敏黃戩《納絡酮聯合門冬氨酸鳥氨酸治療肝硬化所致肝性腦病的臨床效果分析》發表于《哈爾濱醫藥》2013年第33卷第1期第三十四頁，共四十四頁。精選ppt促進有毒物質(wùzhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂⑸人工肝用活性炭、樹脂等進行血液灌流(ɡuànliú)或用聚丙烯腈進行血液透析可清除血氨和其他毒性物質，對于急、慢性肝性腦病有一定療效。

第三十五頁，共四十四頁。精選ppt四、肝移植及肝細胞移植術隨著移植(yízhí)技術的進步和抗排斥技術的發展，肝移植(yízhí)的生存率明顯提高，對內科治療效果不理想的各種頑固性、嚴重HE患者行肝移植及肝細胞移植不失為一種有效的治療方法。第三十六頁，共四十四頁。精選ppt五、其他(qítā)對癥治療⑴糾正水、電解質和酸堿平衡失調每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的人液量應加控制(一般約為尿量加1000ml)，以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。及時糾正缺鉀和堿中毒，缺鉀者補充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。⑵保護腦細胞功能(gōngnéng)用冰帽降低顱內溫度，以減少能量消耗，保護腦細胞功能(gōngnéng)。第三十七頁，共四十四頁。精選ppt其他對癥(duìzhèng)治療⑶保持呼吸道通暢深昏迷者，應作氣管切開排痰給氧。⑷防治腦水腫。昏迷的患者(huànzhě)應加強對球結膜的觀察,并注意控制輸液量,以防出現腦水腫。一旦出現應積極進行脫水治療,可用靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露