肝豆?fàn)詈俗冃灾v課演示文稿本文檔共41頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\19點45分肝豆?fàn)詈俗冃灾v課本文檔共41頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\19點45分

1.概述2.病因&發(fā)病機制3.病理4.臨床表現(xiàn)和疾病分類5.輔助檢查6.診斷和治療7.預(yù)后8.病例討論本文檔共41頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\19點45分

肝豆?fàn)詈俗冃裕怯蒞ilson（1912）首先報道和描述，故亦稱Wilson病(WD).是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。發(fā)病率約為1:50000，其特點是銅沉積在肝、腦、腎、角膜等組織，引起一系列臨床癥狀。WD是常染色體隱性遺傳病，也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。概述本文檔共41頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\19點45分正常銅代謝：在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅與α-2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅藍(lán)蛋白后再釋入血液中。體內(nèi)銅主要通過膽汁經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。遺傳:常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達(dá)25%~50%病因&發(fā)病機制本文檔共41頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\19點45分Cu＋＋白蛋白銅藍(lán)蛋白,結(jié)合緊密氧化酶活性,呈藍(lán)色Cu＋＋α-2球蛋白肝細(xì)胞中P型銅,結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦WD基因13q14.3突變臨床癥狀

P

型銅轉(zhuǎn)運ATP

酶病因&發(fā)病機制本文檔共41頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\19點45分肝豆?fàn)詈俗冃詴r，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：

（1）膽汁排銅明顯減少

膽汁排銅量僅為常人的20%-40%

（2）銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降

既往認(rèn)為銅藍(lán)蛋白的合成障礙是基本生化缺陷，研究證明，HLD病人血清中銅藍(lán)蛋白前體-脫輔基銅藍(lán)蛋白（未結(jié)合銅）不低，減少的是全銅藍(lán)蛋白。因而，銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降是本病的基本缺陷之一。病因&發(fā)病機制本文檔共41頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\19點45分第一階段：無癥狀期生后開始銅在肝臟蓄積直至達(dá)到中毒的水平。第二階段：肝損害期銅在肝臟蓄積超過中毒水平。第三階段：肝外癥外期銅在肝外組織器官的蓄積達(dá)到或超過中毒水平。病因&發(fā)病機制本文檔共41頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\19點45分神經(jīng)元變性\脫失,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生基底神經(jīng)節(jié)的豆?fàn)詈撕臀矤詈耍瑲ず瞬∽兠黠@,蒼白球&尾狀核次之,皮質(zhì)亦可受侵脂肪變性\線粒體破壞\肝細(xì)胞灶性壞死匯管區(qū)炎癥\纖維增生→結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)銅顆粒沉積肝腦角膜腎腎小管上皮細(xì)胞變性，胞漿內(nèi)銅沉積病理本文檔共41頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\19點45分緣后彈力層角膜K-F環(huán)小葉性肝硬化肝功能異常、肝硬化基底節(jié)、皮質(zhì)和齒狀核精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀損害近端腎小管氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失本文檔共41頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\19點45分臨床表現(xiàn)

發(fā)病年齡3-60歲，以7-12歲最多見。男女發(fā)病相等。早起的臨床癥狀不一。

首發(fā)癥狀約50%為肝病表現(xiàn)，20%為神經(jīng)系統(tǒng)，其余約30%以肝病和神經(jīng)系統(tǒng)的混合表現(xiàn)開始。少數(shù)病例以溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)癥狀、血尿或精神障礙等起病。

起病年齡小，多以肝病為主訴，病程較急。起病年齡大者，常以肝病或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀開始，病程發(fā)展可能較緩。本文檔共41頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\19點45分臨床表現(xiàn)

1.肝臟癥狀：可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎的病程。常見食欲不振、疲乏、嗜睡、黃疸、腹痛等。體格檢查可見肝脾腫大、肝區(qū)壓痛、浮腫等體征。輕者可只見肝脾腫大而無臨床癥狀。

肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進，腹水，食道靜脈張、出血傾向及肝昏迷等。

本文檔共41頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\19點45分臨床表現(xiàn)

2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：基底神經(jīng)節(jié)（尾狀核\殼核）受損征:常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強直性增高，運動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴(yán)重者也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。本文檔共41頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\19點45分臨床表現(xiàn)

大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，易沖動，注意力不集中和思維緩慢。嚴(yán)重者抑郁、人格改變、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作

。小腦受損征：共濟失調(diào)&語言障礙本文檔共41頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\19點45分臨床表現(xiàn)⒊角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))：角膜內(nèi)彈力層銅沉積，故角膜邊緣形成色素環(huán)，呈棕黃或棕綠、棕灰色，寬約1~3mm，可達(dá)4~5mm，為本病特有體征，初期需用裂隙燈檢查，以后肉眼亦可見到。

本文檔共41頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\19點45分K-F環(huán)凡以神經(jīng)精神癥狀起病者，幾乎均可見K-F環(huán)；以肝病癥狀或以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)者，約75%可見此環(huán)。本文檔共41頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\19點45分臨床表現(xiàn)

⒋腎臟損害：

因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，臨床表現(xiàn)為重吸收功能障礙，可出現(xiàn)蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。當(dāng)腎小管重吸收障礙、腎小管性酸中毒以及佝僂病同時存在時，即為范可尼綜合征（Fanconisyndrome）的表現(xiàn)。

本文檔共41頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\19點45分臨床表現(xiàn)

⒌血液系統(tǒng):

溶血性貧血多發(fā)生在早期或與肝病同時出現(xiàn)，一般溶血為一過性，但可反復(fù)發(fā)作。貧血多為輕中度，血膽紅素較高，Coombs’試驗陰性。導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細(xì)胞大量攝取銅，導(dǎo)致對細(xì)胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對細(xì)胞膜磷脂的氧化作用。本文檔共41頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\19點45分臨床表現(xiàn)

⒍骨骼改變:可有骨骼畸形或關(guān)節(jié)疼痛。最易受累的關(guān)節(jié)是膝、踝關(guān)節(jié)，雙下肢彎曲變形，也可有自發(fā)性骨折或疼痛。肝、腎功能損害影響維生素D代謝活性物質(zhì)的生成，使25-α羥孕酮減少，從而引起維生素D缺乏性佝僂病。7.其他癥狀：

心律失常，心電圖異常，皮膚色素沉著，指甲弧呈藍(lán)色，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病等。本文檔共41頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\19點45分疾病分類1.肝型

a.持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化；d.暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）2.腦型

a.帕金森綜合征；b.運動障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、共濟失調(diào)；c.口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、吞咽障礙；d.精神癥狀3.其他類型

以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主；4.混合型

以上各型的組合本文檔共41頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\19點45分實驗室檢

查1.血清銅藍(lán)蛋白2.非銅藍(lán)蛋白血清銅3.尿銅4.肝銅5.放射性核素銅滲入試驗輔助檢查本文檔共41頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\19點45分輔助檢查⒈血清銅藍(lán)蛋白:

血清銅藍(lán)蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)之一。

正常小兒血清銅藍(lán)蛋白值為200~400mg/L。本病時血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L，甚至在50mg/L。5%的病人銅藍(lán)蛋白不減低或在正常低限。2.非銅藍(lán)蛋白血清銅：正常小兒血銅11.3~29.2umol/L。本病非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅相對有所增加，但血銅總量減低，因為銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅減低。血清銅測定對本病診斷價值不大。本文檔共41頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\19點45分輔助檢查3.尿銅:

正常小兒尿銅低于0.6umol/24小時。本病時尿銅增加，可達(dá)每24小時1.57~15.7umol以上。4.肝銅:

肝穿刺做肝銅檢測。在尚未出現(xiàn)癥狀前肝銅已有明顯增加，超過100ug/g，多數(shù)超過250ug/d。5.放射性核素銅滲入試驗：靜脈注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐漸下降，4-48小時內(nèi)肝內(nèi)合成的銅藍(lán)蛋白釋放至血中，血64Cu又上升。本病時血64Cu下降緩慢，無第二次上升。

本文檔共41頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\19點45分輔助檢查影像學(xué)顱腦CT檢查：雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。頭顱MRI檢查：異常信號常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1加權(quán)像為低信號和稍低信號，T2加權(quán)像為高信號。病灶雙側(cè)對稱為其特點。本文檔共41頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\19點45分輔助檢查本文檔共41頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\19點45分輔助檢查肝腎損害相應(yīng)的實驗室和影像學(xué)檢查基因檢測

癥狀前診斷可檢出雜合子本文檔共41頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\19點45分診斷診斷根據(jù)四條標(biāo)準(zhǔn)①肝病史/肝病征＋錐體外系體征②血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和/或肝銅增高③角膜K-F環(huán)④陽性家族史確診WD--符合①②③或①②④很可能的典型WD--符合①③④很可能的癥狀前WD--符合②③④可能的WD--符合4條中的2條本文檔共41頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\19點45分治療治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出.1、低銅高蛋白飲食：應(yīng)盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豆類、菌類、貝殼類、各種動物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白質(zhì)飲食能促進尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克，飲用水應(yīng)軟化。本文檔共41頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\19點45分青霉胺三乙撐四胺雙鹽酸鹽（曲恩汀）鋅劑其它2.藥物治療治療本文檔共41頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\19點45分（1）D-青霉胺：能結(jié)合血漿及組織中的過量游離銅，并從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物，從而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。劑量為每日0.02g/kg，分2~3次于餐前口服。年長兒0.8~1.0g/d,兒童0.5~0.75g/d。因為青霉胺有抗維生素B6的作用，建議服用青霉胺的同時應(yīng)用維生素B6（25mg/D）。副作用：患者首次使用本藥時，應(yīng)作青霉素皮試。開始服用可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等癥狀，可與激素合用。極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴(yán)重副作用，可停藥更改治療方法。治療本文檔共41頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\19點45分治療（2）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，致使糞銅排泄增多。口服鋅劑后，血漿鋅濃度增高，則銅含量可相應(yīng)減少，尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。劑量為年長兒（體重45kg以上）或成人元素鋅每次50mg，兒童每次25mg，每日3~4次餐前口服。副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。本文檔共41頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\19點45分治療（3）曲恩汀

療效與青霉胺相似，已廣泛用于歐洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首選的螯合治療。（4）其他銅螯合劑:

四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)

二巰基丙醇(BAL)

二巰基丙磺酸(DMPS)

依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)本文檔共41頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\19點45分治療3.對癥治療肌強直:可服用抗膽堿能藥物如安坦；震顫或強直明

顯者可用左旋多巴或復(fù)方多巴興奮激動:安定類或鎮(zhèn)靜藥物；精神癥狀明顯可用抗精神病藥物白細(xì)胞減少:

可用利血生、鯊肝醇、維生素B4；如有溶血發(fā)作時，可用腎上腺皮激素或血漿替換療法。保肝治療：可服用美能、優(yōu)思弗等，對有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延長存活期。本文檔共41頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\19點45分4.手術(shù)治療脾切除術(shù)嚴(yán)重脾功能亢進→白細(xì)胞&血小板顯著↓者肝移植治療無效的嚴(yán)重肝衰竭病例治療本文檔共41頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\19點45分

本病應(yīng)堅持終身治療，如早期確診，予以驅(qū)銅

治療，可防止肝臟和神經(jīng)癥狀的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在癥狀發(fā)生后數(shù)年內(nèi)死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進行性腦功能障礙者，預(yù)后不良。預(yù)后本文檔共41頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\19點45分病歷討論患兒，男，11歲；以“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染10余天，鞏膜黃染1周”入院。查體：神清，精神反應(yīng)可，全身皮膚粘膜中重度黃染，鞏膜中度黃染，無皮疹、出血點，雙手可見肝掌，無蜘蛛痣。雙眼瞼稍水腫，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，口唇稍蒼白，雙側(cè)扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心音有力，98次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，腹部靜脈無顯露，全腹無壓痛、反跳痛，肝臟肋下2cm，質(zhì)韌，劍突下未及，脾肋下未及，肝區(qū)有叩擊痛，振水音陽性，移動性濁音陽性。雙下肢凹陷性水腫，肌力和肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。本文檔共41頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\19點45分病歷討論肝功能：轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，白蛋白降低10.3111.811.1011.1311.17谷丙（U/L）7810202724谷草（U/L）16764526264直膽（umol/L）35.2151.955.026.226.2總膽（umol/L）50.7237.189.337.438.6白蛋白（g/L）34.827.927.932.428.7本文檔共41頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\19點45分病歷討論凝血功能：凝血酶原時間延長，凝血酶原活度降低11.811.1011.1311.17APTT（S）35.140.342.045.1PT（S）18.418.516.317.6TT（S）1818.320.122.2PTA（%）53.053.065.057.0INR1.561.581.341.48本文檔共41頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\19點45分病歷討論血常規(guī)：血紅蛋白下降11.8患兒輸注1單位紅細(xì)胞懸液。11.8coo