右美托咪定

在ICU中的應用

右美托咪定ICU應用ICU的患者鎮靜鎮痛不足的危害2疼痛可導致機體應激睡眠不足、疲勞和定向力障礙導致心動過速、組織耗氧增加高凝狀態免疫抑制分解代謝增加是引起焦慮、躁動、精神障礙及痛苦記憶的主要原因之一

增加醫療意外的發生率、增加心血管并發癥的發生率、增加住院時間ManganoDT,etal:Anesthesiology1992;76:342–353ParkerSD,etal:CritCareMed1995;23:1954–1961DesaiPM.CritCareClin1999;15:151–166GustR,etal.CritCareMed1999;27:2218–2223右美托咪定ICU應用二、ICU中常用的鎮靜藥和鎮痛藥鎮靜藥異丙酚咪唑安定安定氯羥安定鎮痛藥嗎啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼右美托咪定ICU應用常用鎮痛藥物的不足之處呼吸抑制血壓下降胃腸蠕動減弱意識抑制延長機械通氣時間引起幻覺、加重煩躁右美托咪定ICU應用

理想的鎮靜狀態保留各種保護性反射患者有能力維持呼吸道通暢對呼吸、循環影響小生理刺激有正常反應，語言呼喚有反應。有如“自然睡眠狀態”的鎮靜右美托咪定ICU應用ICU患者鎮靜的新時代2023/6/276右美托咪定ICU應用右美托咪定

(Dexmedetomidine)

ICU應用優勢同時具有鎮靜、抗焦慮和鎮痛作用產生自然擬睡眠狀態減少麻醉藥和鎮痛藥物的需要量呼吸抑制輕微減少異常心動過速、血壓增高的發生減少寒戰降低氧消耗和氧需求對器官功能具有一定保護功能右美托咪定ICU應用一、右美托咪定的藥理特性是高選擇性2腎上腺素能受體激動劑

2：1＝1620：1分布半衰期(t1/2)5min消除半衰期（t1/2）2hr蛋白結合率：94%清除率：39L/h穩態分布容積(Vss)：118L代謝：肝酶P450、葡萄糖苷酸化排泄：尿:95%、大便:4%Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349.右美托咪定ICU應用α2Aα2Aα2Aα2Cα2Bα2A右美托咪定ICU應用二、右美托咪定的作用機制作用部位腦干(藍斑核)脊髓自主神經中樞神經鎮靜/催眠抗焦慮鎮痛自主神經血管收縮交感活性下降，抗寒顫/利尿

DexmedetomidineSpinalCordLOCUS

CERULEUSFOURTH

VENTRICLEPONSCEREBRUMCEREBELLUM右美托咪定ICU應用（一）右美托咪定的鎮靜作用機制作用于藍斑核內的2A腎上腺素能受體細胞膜超極化降低藍斑神經元的去極化速度調節負責覺醒作用的神經核團的活性產生鎮靜-催眠、抗焦慮作用引發并維持自然非動眼睡眠右美托咪定ICU應用2R激動劑與擬GABA藥

引起不同性質的催眠反應自然非動眼睡眠

喚醒系統功能存在右美托咪定作用于藍斑核咪達唑侖、異丙酚激動2

受體作用于下丘腦激動

γ-氨基丁酸（GABA)受體非自然睡眠右美托咪定ICU應用5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234testsDEX0.6ug/kg/hrDEX0.2ug/kg/hrPlaceboInfusionPeriod(min)RecoveryPeriod(hr)BIS

HallJE,UhrichTD,BarneyJA,ArainSR,EbertTJ.Sedative,amnestic,andanalgesicpropertiesofsmall-dosedexmedetomidineinfusions.AnesthAnalg.2000;90:699-705.右美托咪定鎮靜：喚醒系統存在右美托咪定ICU應用MaldonadoJR,etal.Psychosomatics,2009,50:206–217右美托咪定鎮靜：減少譫妄的發生率研究表明，在術后相同的鎮靜深度下，咪達唑侖、異丙酚或右美托咪定3種鎮靜方案中，右美托咪定能顯著降低心臟外科手術后，患者煩躁以及譫妄的發生率，分別為3%、50%和50%

多中心、前瞻性、雙盲、隨機、對照研究，全球5個國家共68個醫學中心375例，機械通氣＞24h患者，使用RASS鎮靜評分和譫妄評定方法評價患者的鎮靜水平和發生譫妄的情況JAMA,2009,301(5):489-99.

右美托咪定ICU應用與咪達安定相比，在同樣的鎮靜水平，接受右美托咪啶治療，病人機械通氣的時間更短、心動過速和高血壓的發生率也更低

右美托咪定鎮靜：減少機械通氣時間RichardR.Riker;YahyaShehabi;PaulaM.Bokesch;etal.JAMA.2009;301(5):489-499

DexmedetomidinevsMidazolamforSedationofCriticallyIllPatients

右美托咪定ICU應用右美托咪定改善感染患者的預后LorazepamDexmedP值無MV天數1(0,22)22(5,25)0.019ICULOS8.4(6,16)7.4(5,17)0.8028天死亡率*50%21%0.06*事件發生時間分析:28天死亡率-風險比0.3(0.1-0.9).P=0.036Pandharipandeetal.CriticalCare2008,12(Suppl2):P275

右美托咪定ICU應用右美托咪定鎮靜的特點自然睡眠、鎮靜過程容易被喚醒保持注意力，配合醫護人員，更容易合作交流有助于評估病人的全身狀況：循環、呼吸、中樞減輕病人的隔絕感減少了ICU病人譫妄的發生率減少了機械通氣時間維持病人正常免疫功能右美托咪定ICU應用（二）右美托咪定的鎮痛作用機制主要位點在脊髓水平觸發脊髓背角內的鉀離子內流→突觸后背角神經元超極化→降低興奮性→產生鎮痛作用通過激動2c受體與阿片類藥產生協同作用右美托咪定ICU應用右美托咪啶的鎮痛作用HallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699–705在血壓計充氣到300mmHg并維持2分鐘所致的缺血性疼痛模型中，7位志愿者在靜脈分別以0.2和0.6ug/kg/hr的速度推注右美50分鐘，與安慰劑相比，在靜脈輸注期間止血帶加壓痛減輕了30%，靜脈輸注后1小時這種疼痛仍可減輕15%結論：右美托咪定具有鎮痛作用疼痛評分：輸注停止后1h的與輸注停止后4h的VAS評分無差異，且鎮痛作用無明確的劑量依賴性右美托咪定ICU應用右美托咪定減少術后鎮痛中嗎啡的用量34patientsscheduledforinpatientsurgeryRandomizedtoeitherdexmedetomidineormorphineAgentswerestarted30minutesbeforetheendofsurgeryDexmedetomidinereducedtheearlypostoperativeneedformorphineby66%P<.01MorphineDexmedetomidineP<.01ArainSR,AnesthAnalg2004右美托咪定ICU應用右美托咪定鎮痛的研究HerrDL,Sum-PingST,EnglandM.ICUsedationaftercoronaryarterybypassgraftsurgery:dexmedetomidine-basedversuspropofol-basedsedationregimens.JCardiothoracVascAnesth.2003;17:576-84.TriltschAE,WelteM,VonHomeyerPetal.Bispectralindex-guidedsedationwithdexmedetomidineinintensivecare:aprospective,randomized,doubleblind,placebo-controlledphaseIIstudy.CritCareMed.2002;30:1007-14.VennRM,HellJ,GroundsRM.Respira-toryeffectsofdexmedetomidineinthesurgicalpatientrequiringintensivecare.CritCare.2000;4:302-8.ArainSR,RuehlowRM,UhrichTDetal.Theefficacyofdexmedetomidineversusmorphineforpostoperativeanalgesiaaf-termajorinpatientsurgery.AnesthAnalg.2004;98:153-8.右美托咪定ICU應用右美托咪定鎮痛的特點具有一定的鎮痛作用，但并不推薦單獨用于ICU術后病人鎮痛阿片類藥物的節儉作用，阿片類藥物的用量可以減少50%左右鎮痛作用非劑量依賴性，鎮痛效果報道不一致不能緩解皮膚燒灼樣及電擊樣疼痛無用于慢性疼痛的資料右美托咪定ICU應用（三）右美托咪定的抗交感作用機制作用于腦和脊髓的2A腎上腺素能受體，抑制神經元放電,產生鎮靜、鎮痛、抑制交感活動的效應類似外周神經節阻滯劑的作用,進一步增強抗交感的效果右美托咪定ICU應用抑制異常的血漿去甲腎上腺素分泌右美托咪定ICU應用右美托咪定的抗交感作用特點抑制異常的血漿去甲腎上腺素分泌抑制應激導致的兒茶酚胺釋放減少應激反應KandaH,KunisawaT,KurosawaA,etal.Effectofdexmedetomidineonanestheticrequirementsincardiovascularsurgery.Masui,2009,58(12):1496-500.

LinTF,YehYC,LinFS,etal.Effectofcombiningdexmedetomidineandmorphineforintravenouspatient-controlledanalgesia.BrJAnaesth,2009,102(1):117-122.右美托咪定ICU應用（四）右美托咪定對呼吸的影響類似于自然睡眠對呼吸的影響分鐘通氣量減少保持對二氧化碳增高的通氣反應不增強阿片類藥物的呼吸抑制可減少阿片類藥物用量，但對呼吸頻率、氧飽和度、撤機準備時間及拔管時間，均無影響右美托咪定ICU應用呼吸抑制輕微顯著縮短拔管時間右美托咪定AdaptedfromEbertetal.Anesthesiology.2000;93:389.右美托咪定ICU應用（五）右美托咪定對心血管功能的影響

2受體激動劑的心血管作用阻斷交感活性降低循環中兒茶酚胺的含量降低外周神經節神經遞質的傳遞作用于血管平滑肌靜脈注射右美托咪定出現兩相反應第一相：激動突觸前2B和突觸后1受體血壓增高，心率減慢第二相：典型的突觸前2受體激動血壓下降，心率減慢右美托咪定ICU應用靜脈注射右美托咪定的兩相反應

低劑量時：阻斷交感活性，導致低血壓高劑量時：血管收縮，血壓升高低劑量時：反射性心率增快高劑量時：迷走張力劑量依賴性地減慢心率Ebert,Anesthesiology,2000右美托咪定ICU應用減少應激引起的異常循環波動有效抑制圍麻醉期異常的血壓增高有效抑制圍麻醉期異常的心率增快右美托咪定ICU應用（六）右美托咪定器官保護的研究aseyLC,BalkRA,BoneRC.Plasmacytokineandendotoxinlevelscorrelatewithsurvivalinpatientswiththesepsissyndrome.AnnInternMed.1993;119:771–8..rtyC,MissetB,TamionF,FittingC,CarletJ,CavaillonJM.Circulatinginterleukin-8concentrationsinpatientswithmultipleorganfailureofsepticandnonsepticorigin.CritCareMed.1994;22:673–9.DamasP,ReuterA,GysenP,DemontyJ,LamyM,FranchimontP.Tumornecrosisfactorandinterleukin-1serumlevelsduringseveresepsisinhumans.CritCareMed.1989;17:975–8.]TaniguchiT,YamamotoK,OhmotoN,OhtaK,KobayashiT.Effectsofpropofolonhemodynamicandinflammatoryresponsestoendotoxemiainrats.CritCareMed.2000;28:1101–6.]VennR,BradshawC,SpencerR,etal:PreliminaryUKexperienceofdexmedetomidineanovelagentforpostoperativesedationintheintensivecareunit.Anaesthesia1999;54:1136–114210–12).SpenglerRN,AllenRM,RemickDG,etal.Stimulationofalpha-adrenergicreceptoraugmentstheproductionofmacrophage-derivedtumornecrosisfactor.JImmunol1990;145(5):1430–4FlierlMA,RittirschD,NadeauBA,etal.Phagocyte-derivedcatecholaminesenhanceacuteinflammatoryinjury.Nature2007;449(7163):721–5.TaniguchiT,KidaniY,KanakuraH,etal.Effectsofdexmedetomidineonmortalityrateandinflammatoryresponsestoendotoxin-inducedshockinrats.CritCareMed2004;32:1322–6.TaniguchiT,KuritaA,KobayashiK,etal.Dose-andtime-relatedeffectsofdexmedetomidineonmortalityandinflammatoryresponsestoendotoxin-inducedshockinrats.JAnesth2008;22(3):221–8.右美托咪定ICU應用右美托咪定器官保護功能對腎臟功能的影響：利尿作用

腎臟交感神經遞質、腎素、血管緊張素抗利尿激素心房利鈉肽神經保護作用：防止局灶缺血后遲發性神經元死亡抑制去甲腎上腺素釋放引起的缺血內分泌系統的影響：

去甲腎上腺素、胰島素、皮質醇、生長激素胃腸道功能的影響：

唾液分泌預防寒戰和躁動右美托咪定ICU應用

神經保護作用：

其確切機制,尚在探索中,推測可能:

(1)抑制去甲腎釋放導致細胞缺血,(2)

防止與調節缺血后遲發性神經元凋亡,

(應用右美托咪啶使缺血體積減少40%)(3)

增強星狀細胞對谷氨酰胺氧化代謝,減少興奮性神經遞質谷氨酸鹽等有關

MaD,HossainM.

EurJPharmacol.2004Oct11;502(1-2):87-97.右美托咪定ICU應用有效預防遲發性神經元壞死的發生右美托咪定ICU應用

EffectsofdexmedetomidineonintracranialhemodynamicsinsevereheadinjuredpatientsConclusions.Atthedosesutilized,dexmedetomidinewassafe,anditwasnotassociatedwithsignificantchangesinintracranialhemodynamics,norincerebralhemometabolicparameters,inagroupofsevereheadjnjuredpatients.右美托咪定ICU應用右美托咪定ICU應用防治寒戰寒戰是術后常見的并發癥，除造成患者不適外，還可能增加眼內壓、顱內壓、加重傷口的疼痛，增加氧耗，對冠心病患者可能引起不良心血管事件。對志愿者的研究周表明靶血漿濃度為0.4μg·kg-1·h-1的右美托咪定，能夠使寒戰閾值降低2℃另一研隨機、雙盲、對照研究也發現，術中靜脈給予1μg·kg-1右美托咪定，可明顯降低術后寒戰的發生率(15%VS5%)右美托咪定ICU應用三、右美托咪定適應癥1999年FDA批準ICU鎮靜24小時內的機械通氣患者拔管前后連續使用2008年FDA批準操作鎮靜用于非插管患者在手術和其他操作過程的鎮靜2009年6月SFDA批準用于全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮靜右美托咪定ICU應用目前MEDLINE檢索臨床主要應用全麻誘導和維持；節儉全麻用藥量；需要術中喚醒患者的麻醉：如開顱術中；全麻結束時平穩拔管；輔助局部麻醉；ICU患者的鎮靜；非手術操作的鎮靜：如胃腸鏡、支氣管鏡、骨髓穿刺等；眼科手術：降低眼壓；困難氣道的處理。右美托咪定ICU應用右美托咪定在ICU

說明書以外的應用處理撤藥綜合征酒精、阿片、精神依賴藥物、ICU鎮靜劑依賴等應用其它鎮靜、鎮痛藥物大于24小時拔除氣管插管前的替代治療用于術后譫妄的患者大于72小時的機械通氣患者長時間應用復合其它鎮靜劑應用用于纖維支氣管鏡檢查或清醒插管右美托咪定ICU應用ReadeMC,etal.CritCare,2009,13:R75右美托咪啶與氟哌啶醇20例譫妄、躁動需要機械通氣的患者，分別給予右美托咪定0.2-0.7μg/kg/h或氟哌啶醇0.5-2mg/h結果顯示右美托咪定能夠使患者更快的達到滿意的鎮靜水平。右美托咪定治療組患者的平均拔管時間較氟哌啶醇治療組明顯縮短(19.9VS42.5h,P=0.016)右美托咪定ICU應用右美托咪定長時間的應用Riket等報導了一項5個國家68家ICU從2005年-2007年375例患者的RCT研究報告，觀察使用≥72小時的Dex（n=244）在機械通氣患者鎮靜治療中的有效性和安全性。與咪唑安定相對比結論：兩組患者RASS鎮靜評分達到的時間的百分比無差異，拔管時間Dex比咪唑安定縮短1.9天（3.7比5.6）P=0.01,ICU停留時間無差異。

RikerRR.ShehabiY.BokeschPM.etal.

DexmedetomidinevsMidazolamforSedationofCriticallyIllPatients:ARandomizedTrialJAMA.2009;30(5):489-499.右美托咪定ICU應用右美托咪定ICU應用長時間使用右美托咪定的研究結果結果Midazn=122Dexmedn=244Pvalue維持RASS評分-2至+1的時間81%80.8%0.94基礎譫妄54.5%56%NSDBT期間的譫妄76%55%0.0004譫妄時間(mean)2.71.40.0001拔管時間(median)138.4h93.8h0.02ICULOS86.30.03RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialresults.SCCM,Feb3rd,2008

感染20%10%0.02右美托咪定ICU應用P<.0001MeanDaysinICU/CCUP=.0142MortalityRateP<.0001MeanLengthofStay右美托咪定復合其它鎮靜劑的應用M+P,n=9996D+M+P,n=356DastaJF,etal.Pharmacotherapy.2006;26:798-805.右美托咪定ICU應用右美托咪定復合其它鎮靜劑降低總住院費用P<.05M+P,n=9996D+M+P,n=35612-monthretrospectiveadministrativeclaimsdatabaseanalysis1Comparisonofpatientsreceivingeithermidazolampluspropofol(M+P)ordexmedetomidineplusM+P(D+M+P)1TheD+M+Pcohortshowedsignificantreductionsinperpatienttotalcharges1

DastaJF,etal.Pharmacotherapy.2006;26:798-805.右美托咪定ICU應用*P<.001comparedwithplacebo**右美托咪定用于纖支鏡清醒插管SafetyofdexforAFOIassessedthroughadverseevents,labtests,andvitalsignsHemodynamicstabilitywasdeterminedasafunctionofthetimesystolicbloodpressureandheartratewereoutsidethenormalrangeIncidenceofrespiratorydepressionwassimilarbetweengroupsHypotensionwasthemostcommonadverseeventinthedexgroup;hypertensionandtachycardiawerethemostcommonadverseeventsintheplacebogroupHemodynamicstabilitywassimilarbetweengroupsBergeseSD,etal.Anesthesiol.2008;109:A186.BergeseSD,etal.Anesthesiol.2008;109:A186.右美托咪定ICU應用四、右美托咪定的副作用及處理低血壓和心動過緩與本品的輸注速度及量有關，一般無需特殊處理，可減少或停止本品的輸注增加靜脈液體的流速、使用升高血壓的藥物，靜脈給予抗膽堿能藥物（阿托品）暫時性高血壓主要在負荷劑量期間出現，通常無需治療，可降低負荷輸注速度竇性停搏靜脈給予抗膽堿能藥物（阿托品），或需要進一步的急救手段停藥癥狀：包括緊張、激動、頭疼、伴隨或跟隨血壓迅速的升高和血漿中兒茶酚胺濃度的升高多見于本品給藥超過24小時并突然停止時

右美托咪定ICU應用右美托咪定慎用于老年病人主要在腎臟排泄，老年人的腎功能降低＞65歲使用時易出現低血壓和心動過緩糖尿病、慢性高血壓、低血壓、低血容量肝腎功能減退者有晚期心臟傳導阻滯和或嚴重心室功能不全的患者使用血管擴張藥物或抑制心肌收縮力藥物懷孕及哺乳期婦女以及18歲以下的青少年右美托咪定ICU應用五、右美托咪定的用法和用量持續靜脈給藥，使用時需要個體化用藥，逐步滴定以達到臨床的要求配制方法：200ug/2ml一支稀釋到48毫升生理鹽

水中，形成50ml右美托咪定溶液藥物濃度：200g÷50ml=4g/ml負荷劑量：0.5～1.0g/kg，大于10min維持劑量：0.2～1.0g/kg/hr

起效時間：5～10min右美托咪定ICU應用右美說明書外的用法用量應用其它鎮靜、鎮痛藥物大于24小時拔除氣管插管前的替代治療

力月西+芬太尼組液（力月西50mg+芬太尼0.5mg配至50ml）以2－8ml/hr持續泵注大于24小時患者拔管前2小時停用，予單純右美托咪定以0.2－0.7ug/kg/hr，推薦0.4ug/kg/hr持續泵注復合其它鎮靜、鎮痛藥物常規使用傳統鎮靜、鎮痛藥物的基礎上，無需使用負荷劑量，應用右美托咪定以0.2ug/kg/hr持續泵注中華醫學會麻醉學分會專家組右美托咪定臨床應用指導意見右美托咪定ICU應用右美說明書外的用法用量用于阿片類藥物或酒精成癮引起的撤藥綜合征治療撤藥綜合征：可予右美托咪定1ug/kg負荷量后，以0.2-0.7ug/kg/h的速度持續靜脈輸注，根據患者病情，用藥可持續3天。預防撤藥綜合征：應在撤藥之前先予右美托咪定1ug/kg負荷量，再停用阿片類藥物，以0.2-0.7ug/kg