2023陰道上皮內瘤變(ValN)的管理(全文)月景歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)、國際外陰陰道疾病研究學會(ISSVD)、歐洲外阻疾病研究學會(ECSVD)和歐洲陰道鏡檢查聯合會(EFC)是領先的國際社會中婦科醫生、病理學家、皮膚科醫生和其他相關學科的學術研究會。ECSVD、EFC、ESGO和ISSVD合作制定了關于陰道上皮內瘤變的共識聲明。術語和分類的演變2012年美國病理學家協會(CollegeofAmericanpathologists,CAP)和美國陰道鏡檢查與子宮頸病理學會(AmericansocietyofcolposcopyandCervicalpathology,ASCCP)聯合發布了下生殖道和肛門鱗狀上皮病變術語(Loweranogenitalsquamousterminology,LAST),LAST命名的提出，對于包括子宮頸、陰道、外陰等女性下生殖道在內的所有HPV感染相關的鱗狀上皮病變均推薦采用鱗狀上皮內病變(Squamousintraepitheliallesion,SIL),并且將其分為兩級，即低級別鱗狀上皮內病變(Low-gradesquamousintraepitheliallesion,LSIL)和高級別鱗狀上皮內病變(High-gradesquamousintraepitheliallesion,HSIL)o2020世界衛生組織(Wordhealthorganization,WHO)發布的第5版WHO分類仍采用LSIL和HSIL兩級分類法，在子宮頸及陰道鱗狀上皮病上皮深度可至1-1.5mm,但不破壞基底層結構。其缺點是無法治療隱藏在陰道褶皺的病變。文獻研究報道C02激光治療陰道高級別病變的一次的治愈率在73.5%-86%間。在一項納入了24例ValN3患者的研究中,17例（70.8%）患者在一次治療后病變完全消除，19例（79.2%）患者需要多次治療。部分上限道的切除可用于治療陰道頂端或阻道斷端瘢痕處病變，對于累及陰道下1/3病變或多灶性病變，可聯合CO2激光治療。Luyten等的一項對33例ValN3患者行單純激光陰道剝離術的研究中，治愈率為87%,另外兩項研究報道對ValN3行部分（上）陰道切除術的患者的治愈率相似，分別為84%和88%。全陰道切除術不被推薦，只在高度選擇的廣泛或持續性病變中應用，或某些特定情況如復發性廣泛性病變或子宮切除術后陰道明顯變短。超聲抽吸治療（CUSA）是一種安全有效的治療方式,其效果與經典手術相似。一項納入92例ValN患者的研究中顯示，中位隨訪時間為4.5年后，應用CUSA治療的治愈率約為80.4%。該手術可以精確切除表皮或粘膜病變，而不會對周圍結構或潛在基底層造成熱或機械損傷。CUSA是一種微創手術，需要全身或局部麻醉，且設備昂貴并需一定時間的培訓。在一項涉及46例CUSA治療復發的研究中，CUSA組（52%）未出現再次復發的比例明顯高于其他治療組（9%）（p<0.001）0環形電切術由于難以掌握切除深度而不被推薦用于陰道疾病治療。但有報道其用于治療陰道前穹隆處的ValN。一項納入了23例組織學證實為ValN(VaIN1-3)患者的研究中,環形電切術后12個月的完全緩解率為86.96%,而24個月的完全緩解率為75%。光動力療法(PDT)治療依賴于光敏劑。光敏劑-5-氨基乙酰丙酸(ALA)可被異常細胞選擇性吸收，然后被特定波長的光激活，產生單線態氧，從而殺死靶細胞。一項評估ALA-PDT治療hr-HPV陽性的ValN患者有效性和安全性的研究顯示，疾病完全緩解率在88.64%至90.9%之間。HPV清除率為38.1%至60.98%,隨訪12個月時HPV清除率為67.1%0電凝治療亦可用于治療陰道HSIL,能夠消融深度為1.5mmo然而，它不如激光精確。一項對184例接受局部切除聯合電凝治療的ValN患者的回顧性研究顯示疾病緩解率為87.62%。等離子體能量消融是一種消融技術，類似于CO2激光消融術。在一項納入T41例接受該方式治療的外陰或陰道HSIL的患者研究中，中位隨訪時間29.3個月后,等離子體能量消融組和CO2激光組并發癥和復發的發生率相似(4.8%vs9%)、(33.3%vs28.6%)。藥物治療局部應用治療藥物具有治療整個陰道黏膜的優點，可治療多灶性疾病和陰道褶皺內疾病。但不能到達陰道斷端瘢痕內的埋藏上皮細胞。藥物治療前必須除外陰道癌的可能。咪嗖莫特是一種針對TLR-7的免疫反應調節劑，可刺激樹突狀細胞分泌促炎細胞因子，從而引發強烈的免疫浸潤，并增加T細胞介導反應的有效性。Buck等的一項研究中，42例患者中有36例（86%）在完成初始治療后疾病得以清除。隨訪至少6個月后，92%的患者仍未發現ValN。-項隨機臨床試驗的結果顯示，陰道應用咪唾莫特似乎與激光治療ValN-樣有效。咪噬莫特組80%的病例，激光組100%病例觀察到組織學消退（P=0.628）o5-氟尿嚓陡（5-FU）被認為有希望用于ValN的局部治療中。最常見副作用的是刺痛和性交困難。Fiascone等的一項研究中,104例ValN患者最初接受了5-FU、切除或激光消融治療。接受5-FU治療的患者的治愈率最高（為74%，而后兩者分別為57%和41%）。另一項納入30例接受5-FU治療的患者的研究顯示了更高的治愈率（81-86%）。但也有研究報告稱5-FU治愈率較低，約62.5%。雌激素可能有助于ValN的消除。Rhodesa評估了雌激素治療作為ValN潛在治療方式的有效性。該研究納入83例VaIN1-3患者,采用或不使用局部雌激素治療，總體組織學消退率為85.5%。在40例僅接受陰道內雌激素治療的患者中，90%的患者病變消退或治愈。另外32例（81.3%）接受陰道內雌激素治療聯合一種或多種其他治療方式的患者病變消退或治愈，而在未接受陰道內雌激素治療的患者中病變消退率為71.4%。三氯乙酸是一種強大的角化溶解劑，已被證實對HPV相關的生殖器疣有治療作用。在過去曾被用于治療ValN，但隨著其他有效的治療方法的出現，其已被淘汰。放射治療近距離放射治療是治療方式之一，但由于有遠期放射效應的風險，不建議作為一線治療。但對于保守治療后復發或保守手術不可行的ValN2/3患者可能有效。常見的劑量是60Gy,照射至陰道黏膜表面下5mm0在一項回顧性研究中，28例ValN患者接受了低劑量近距離放射治療，在中位隨訪41個月后，僅一例復發，5年和10年的局部控制率為93%0其他研究中的無病生存率也同樣很高約86.37-90%。聯合治療：局部手術切除聯合藥物治療,ALA-PDT聯合CO2激光治療等均有文獻顯示有一定的有效性。復發風險ValN復發與多項因素有關。ValN的初始治療方法：一項對132例陰道HSIL患者的不同治療方法的研究表明，切除治療和C02激光消融的總體治愈率相同(69%)。效果較差的是5-FU,治愈率為46%,電凝只有25%O一般來說，所有的切除方法都有相似的復發率,約7.2-20.8%。激光消融和局部切除有相似的局部復發率(18.6%/17.1%)。另外2項研究結果均顯示藥物治療后的復發率高于切除手術后的復發率。ValN的嚴重程度：Lin等發現，ValN的嚴重程度是病變持續或復發的唯一顯著的獨立預測因子(OR3.5,95%CI1.1-11.6,p=0.038)oKim等對576名陰道SIL患者研究后發現48.8%的陰道LSIL患者可自發消退而陰道HSIL患者自發消退率為46.2%。接受治療的ValN2/VaIN3患者中分別有36.8%/38.5%的病例出現復發或進展,兩者無顯著差異。在另一項納入131例ValN患者的研究顯示,15.26%的ValN3患者復發，但只有3.05%的ValN2患者復發。疾病的分布：研究表明，多灶性疾病的復發率(57%)高于單灶性疾病(43%)0陰道穹窿內的HSIL(ValN2/3)是復發的主要危險因素。在52例接受激光消融術(28例)和上陰道切除術(24例)的患者中,治愈率分別為68%和80%。子宮切除術組的激光治療失敗率是上陰道切除術后的2倍(46%vs20%)o既往治療和年齡：Yu等通過對118例ValN患者的回顧性研究得出結論，與CIN或宮頸癌相關的ValN以及ValN2/3復發和進展為浸潤性癌的可能性高。Kim等在對375例接受子宮切除術的ValN患者進行的多變量分析中，50歲以上是ValN復發的唯一獨立危險因素。HPV持續感染：與第二次復發相關的獨立變量之一是HPV16或18的持續感染。Cho等的一項對389例患者的回顧性研究顯示：接受初始激光治療、近距離放射治療或陰道切除術的患者有較高的組織病理學緩解率(分別為73.7%、71.4%和100%師相似的hr-HPV清除率分別為52.6%、57.1%和50.0%)0隨訪ValN進展為浸潤性陰道癌的風險不可忽視。據報道陰道HSIUVaIN2/3)治療后進展為侵襲性癌風險為3.2%-5.8%，從治療到進展的平均時間間隔為54.6-61個月。因此需長期隨訪。陰道LSIL(VaIN1)的隨訪，建議在12個月時進行聯合檢測。鑒于HPV檢測的高陰性預測價值，在124月內只需要一次聯合檢測。如果只使用細胞學檢蟄，應在12個月內重復兩次。如果聯合檢測或重復細胞學檢查為陰性，無需進一步篩查。如檢測呈陽性者應轉診陰道鏡檢查。對于既往無HSIL或癌癥病史，LSIL/ValN1持續2年以上患者，將篩查間隔延長到每2至3年一次是合理的。陰道高級別病變治療后的第一次檢測(ValN2/3)應在6個月時進行細胞學檢直和HPV檢直。如果在6個月和12個月的隨訪中,疾病完全緩解，無復發，患者應每年進行細胞學檢查或每2-3年聯合檢測一次。在HPV檢測陽性和/或細胞學異常的情況下，建議轉診陰道鏡評估。陰道鏡檢查應該由經驗豐富的陰道鏡醫生來做。陰道鏡檢查異常需要進一步活檢。預防持續的HPV感染，特別是HPV16感染，與HSIL(ValN2/3)和陰道癌的發生有關。HPV疫苗在預防與疫苗類型相關的病變方面非常有效。鼓勵戒煙，可能降低陰道HSIL的風險。免疫抑制人群包括感染HIV的女性、接受免疫抑制藥物治療或患有自身免疫性疾病的人群。證據顯示，免疫抑制是發生HPV感染相關癌前病變和浸潤性癌的危險因素。HPV和HW具有緊密的免疫相互作用。HIV(+)的女性在年輕時的ValN發病率較高，并且經常表現多灶性病變。HIV(+)較HIV(-)女性的復發率和進展率高。高效抗逆轉錄病毒治療可能會降低ValN，但需進一步研究。免疫抑制人群應該接受完整的下生殖道檢查，并由多學科團隊管理。對于有宮頸HSIL,原位腺癌或侵襲性癌病史的HIV(+)患者，應每年進行陰道穹窿的細胞學檢查，對于65歲以上人群，仍需繼續隨訪，因為仍具有較高的HPV相關疾病發生率。對于接受了子宮切除的HIV(+)人群，即便沒有宮頸病變，也應長期隨訪。教育陰道上皮內病變患者應長期隨訪。陰道癌前病變治療后可能影響患者的生活質量，并增加了焦慮、抑郁等精神心理疾病的發生。專業醫師應充分溝通、給予精神心理支持，以及伴侶教育，最大程度減少對患者生活質量的影響。共識聲明.VaIN的治療根據病變的級別高低而不同，ValN1（低級別陰道SIL）可以隨訪觀察，ValN2/3（高級別陰道SIL）應予以治療（共識：90%）。.治療需要根據患者特性、疾病范圍和既往治療情況進行個體化進行（共識:100%）0.手術切除是主要的治療方法，如果不能除外浸潤性癌，應手術治療。全陰道切除術僅用于高度選擇的廣泛和持續性疾病（共識：100%）。.CO2激光既可用作消融方法,也可用作切除方法。報道的激光切除和激光消融后的治愈率相似（共識：90%）。.局部藥物治療對持續性、多灶性病變或不能接受手術的患者有效（共識：95%)0.咪II莫特與最低的復發率、最高的HPV清除率相關，被認為是最佳的局部藥物治療方法（共識：100%）。.三氯乙酸和5-氟眼口密咤是既往選項，現不被推薦（共識:100%）o.對于因CIN3子宮切除術后的ValN,激光和局部藥物不是最佳選擇,因為它們不能到達埋藏在陰道瘢痕中的上皮細胞。在這些情況下，手術是首選（共識：100%）。.近距離放射治療有很高的整體成功率，但由于后期副作用只用于不滿足手術條件的患者，如存在多灶性病變以及既往治療失敗的患者（共識：100%）0.ValN傾向于復發，確保患者堅持密切隨訪至關重要。首次評估應在6個月時進行，在2年內行細胞學和HPV檢測，此后每年進行一次（共識：100%）o.實施抗HPV感染的疫苗接種可能有助于預防ValN,從而預防陰道癌（共識：100%）..治療的效果可能會影響生活質量，并導致心理和精神問題，應予以解決（共識：100%）。13?VaIN患者需要關于各種治療方案清晰的和最新的資料,包括風險和獲益、隨訪的必要性和復發風險（共識：100%）0變中提出CINI和ValNI是LSIL的同義詞而HSIL的同義詞則包括CIN2和CIN3及ValN2和ValN3O2011年（Internationalfederationforcervicalpathologyandcolposcopy,IFCPC）發布了第一個陰道鏡術語（見表1）,其診斷的可靠性在69.2%至82.5%之間。為提高診斷的準確性，建議絕經后婦女接受局部雌激素治療，以區別良性萎縮性改變和癌前病變。表12011年IFCPC臨床/陰道鏡檢查術語充分或不充分原因（如炎癥、出血、疤痕）總體評估轉化區毓狀上皮饕鱉查的成熟性正常結果萎縮性一般原則：陰道壁上1/3/下2/3,前壁、后壁/側壁（右或左）1級（輕微）薄的酷白上皮，均一的點狀血管、鑲嵌樣改變2級（主要）致密的酷白上皮，粗大不一的點狀血管、鐮嵌樣改變陰道鏡檢查的異常結果 可疑受侵：非典型血管其他征象：脆弱血管、病變表面不規則、外生型病變、壞死、壞死性潰瘍、腫痛和（或）新生腫物非特異性：腺病、Lug。I碘液染色（即SchiIIer試驗）染色或不染色、白斑甘伊 糜爛（創傷造成）、濕疣、息肉、囊腫、內異癥、炎癥、陰道狹具杷 窄、先天性轉化區等*改編自波恩斯坦等人。IFCPC,國際宮頸病理學和陰道鏡楂查聯合會.流行病學ValN（陰道SIL）是一種罕見的實體組織病變，僅占女性下生殖道癌前病變的0.4%。發病率為0.2-2例/每10萬婦女/年。它的發生率大約是宮頸上皮內瘤變（宮頸CIN/SIL）的100倍。盡管陰道癌的發病率相對穩定,但癌前病變的發病率似乎有所增加。這可能是與篩查方法的改進以及對該疾病認識的提高有關。高級別ValN的發病率與年齡有關，隨著年齡的增長而增加，直到70-79歲（1.5例/每10萬女性/年）之后略有下降。陰道高級別病變（ValN2/3;HSIL）的發生率相對穩定，但可接種HPV疫苗后，在最年輕群體（＜30歲）中，其發生率下降了近16%o病因學ValN（陰道SIL）是大多數HPV感染相關陰道癌的前兆。據報道ValN向鱗狀細胞癌的進展率在2%至7%。陰道的低級別病變（ValN1”月道LSIL后低危型和高危型的HPV感染相關。在陰道高級別病變:ValN2/3;陰道HSIL）中，最常見的HPV基因型是：HPV16、化丫33和書丫45。吸煙、免疫抑制、艾滋病毒感染、宮頸HSIL病史是持續性HPV感染的高危因素，亦增加了發生膽道癌前病變和浸潤癌的風險。有其他惡性腫瘤盆腔放療史的人群發生陰道癌前病變或陰道癌的風險亦增加。根據目前的研究，尚未發現與遺傳性陰道癌相關的基因突變。遺傳因素可能影響宮頸高危型HPV（hr-HPV）感染的易感性。目前研究認為甲基化基因（細胞粘附分子1的CpG位點，CADM1）、T淋巴細胞成熟相關蛋白（MAL）和microRNA124-2（miR124-2）似是與HPV相關CIN有關的生物標志物。陰道微生物群的穩定性和組成對宿主先天免疫反應和對包括HPV在內的感染的易感性方面起著重要作用。乳酸桿菌種類的減少與hr-HPV感染相關，且隨著疾病嚴重程度的增加，其相關性上升。另外，乳酸桿菌的減少與CIN的進展或消退有關。陰道微生物的變化與HPV協同作用導致疾病發生，其潛在機制是改變陰道pH、產生細菌素、破壞黏膜上皮細胞的完整性、氧化應激及對p53、pRB和生存素等細胞受體的影響。臨床表現ValN無特異性的臨床表現，通常無明顯癥狀，且肉眼難以觀察，多為篩查宮頸病變或既往宮頸病變治療隨診時發現。ValN發生的高危人群有：.有宮頸癌或宮頸HSIL病史者。.因宮頸HSIL行子宮切除術者。.既往曾接受過婦科惡性腫瘤放療者。.免疫抑制者。.絕經者。.己烯雌酚(DES)暴露的患者。細胞學檢查的敏感性為67.5-76.2%,在篩查陰道病變時比陰道鏡檢查更為可靠。當與hr-HPV檢測聯合時，可將準確率提高至95%。陰道病變肉眼難以察覺陰道鏡檢查是必須的。除了需行醋酸試驗及LugoLs碘染色(Schiller'stest),檢查時必須保證陰道壁和褶皺的完全可視化，

因為病變可藏匿其中（見圖1）。應用醋酸后，陰道HSIL通常呈白色，邊緣尖銳，表面呈顆粒狀。偶爾，可以看到點狀血管。很少發現鑲嵌或角化樣改變（見圖2）。當出現不典型血管和脆弱血管，病變不規則、表面潰瘍，則可疑癌變（見圖3）。ValN表現為Schiller'stest陰性（見圖4）,對于陰道黏膜明顯萎縮的絕經婦女，進行Schiller'stest前建議陰道局部雌激素治療3-4周。圖1陰道后壁和陰道斷端褶皺之間的VaIN3（陰道HSIL）2CIN3（宮頸HSIL）（延伸至陰道前壁（VaIN3/陰道HSIL）3宮頸HSIL子宮切除術后陰道斷端浸潤性癌4應用醋酸后的VaIN3(陰道HSIL)(A)fLugol碘溶液染色后的(B)陰道鏡評估外陰病變困難的原因：L待檢查的范圍較大。2很難從單一的角度看到大部分的變化。.陰道鏡下形態不如宮頸病變特異性高。.子宮切除術后，縫合的陰道穹窿可能不易看到。.癌前病變通常是多灶性的。.區分LSIL與真正的癌前病變（HSIL）很重要,以避免過度治療。組織病理學組織病理學和免疫組化是診斷不同類型的陰道癌前病變的金標準。高級別ValN（ValN2/3，陰道HSIL）組織學表現為至少從基底膜向上的三分之二的鱗狀上皮細胞成熟異常。P16免疫組化有助于區分VLSIL與VHSILOKi-67免疫組化可以區分SIL和非SIL（陰道不同類型癌前病變免疫組化詳見表2）。表2陰道癌前病變的免疫組化結果Ki-67也會在Ki-67也會在LSIL的基底層上方染色，不能用于區分LSIL和HSIL=p16在區別兩者中更有用HSIL（ValN2/3） P16陽性，KL67延伸到整個基底層上皮細胞，如果有疑問p63和p40將確認鱗狀細胞的來源腺病 無論有沒有淀粉酹，粘蛋白分泌細胞的粘蛋白潮脂紅染色和PAS反應為陽性佩吉特病樣的 細胞角蛋白7、細胞角蛋白 異常罕見尿路上皮內瘤 20、p63、GATA3和尿溶蛋白變 陽性表達Paget病 PAS-D、粘蛋白漲脂紅染色、 異常罕見，在合適的病例中，應CK7xGCDFP75、