2012年國家食品藥品監督管理局發行原則抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則01手術介紹研究一般過程上市要求總體考慮臨床研究報告目錄03050204基本信息《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局于2012年5月15日國食藥監注122號印發。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則手術介紹手術介紹惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的一類疾病，盡管現有治療手段取得了一定療效，但多數腫瘤患者生存時間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，亟需開發新的藥物來滿足需要。在抗腫瘤藥物的風險效益評估中，醫護人員和患者可能愿意承受相對較大的安全性風險，所以抗腫瘤藥物的臨床研究除遵循一般藥物臨床研究原則外，還應考慮其特殊性。由于腫瘤生物學研究的進展，一些新的作用機制、作用靶點的抗腫瘤藥物不斷涌現，呈現出不同于以往傳統細胞毒類藥物的安全性和有效性特點；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的單純追求腫瘤縮小向延長患者的生存期、提高生存質量轉變，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評價終點指標也出現較大改變。因此，傳統的抗腫瘤藥物開發模式已經變得不適宜，需要更多地探索能加快和促進開發進程的臨床研究策略。本指導原則將對抗腫瘤藥物臨床研究一般考慮進行闡述，重點闡述在不同臨床研究階段中需要重點考慮的問題，旨在為抗腫瘤藥物臨床研究的設計、實施和評價提供方法學指導。申請人在進行臨床研究時，還應當參照國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）既往發布的相關指導原則和《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）要求進行，對于一般藥物臨床研究需要遵從的原則以及與其他指導原則重復內容在本文中不再贅述。本指導原則主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床研究，抗腫瘤生物制品也可參考部分內容，不適用于中藥制劑。藥物類別上主要針對細胞毒類抗腫瘤藥物臨床研究，由于非細胞毒類藥物（如信號傳導抑制劑，生物反應調節劑，激素類等）是新藥開發的主要方向，本指導原則也將盡可能對此類別藥物臨床研究的不同之處進行闡述。總體考慮總體考慮抗腫瘤藥物的臨床研究過程通常分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗主要目的是對藥物的耐受性、藥代動力學進行初步研究，為后期研究給藥方案的設計提供數據支持；Ⅱ期臨床試驗主要是探索性的研究，如給藥劑量探索、給藥方案探索、瘤腫有效性探索等，同時也觀察安全性；Ⅲ期臨床試驗則在Ⅱ期基礎上進一步確證腫瘤患者臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠證據。需要指出，這種臨床研究的分期并不是固定的開發順序。在本指導原則中，盡管對Ⅰ、Ⅱ期探索性試驗和Ⅲ期確證性試驗區別對待，但統計假設的建立和檢驗也可以成為Ⅱ期臨床試驗的一部分，同樣，部分探索性研究也可能成為Ⅲ期臨床試驗的一部分。由于Ⅲ期臨床試驗需要提供生存獲益的療效數據，試驗周期較長，因此可以采用探索的開發模式，按照預定的中期分析計劃，依據不斷積累的信息，對臨床試驗方案進行調整。應明確每項臨床試驗的主要目的，各期臨床試驗間應進行合理銜接和有效地推進，依據前期研究獲得信息來設計好下一期的臨床試驗。盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇有潛力的藥物進行后期的更大規模的臨床試驗。研究一般過程研究一般過程（一）Ⅰ期臨床試驗新開發的藥物自首次進入人體試驗，即開始了Ⅰ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗主要是為了對新藥的人體藥代動力學和耐受性進行初步研究，以此來確定劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD），并推薦下一步研究的給藥方案。進入Ⅰ期臨床試驗前，新藥應完成藥效學、急性毒性、重復給藥毒性以及其他必要的毒理學研究，初步預測進入人體試驗具有相對的安全性。1.研究目的主要目的是探索不同給藥方案下的MTD、DLT、合理的給藥方案，確定Ⅱ期臨床試驗推薦的給藥方案。同時了解新藥人體藥代動力學特征，獲取初步藥代動力學參數，并觀察初步療效，進行可能的藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）分析。2.受試人群的選擇I期臨床試驗的受試人群原則上應至少符合以下基本標準：1）經病理組織學和/或細胞學確診的惡性腫瘤患者。2）經常規治療無效的或缺乏有效治療的惡性腫瘤患者，且納入新藥試驗后可能受益者。若需要對特定目標人群進行觀察，則可有選擇性地入組具有相應目標腫瘤的人群進行研究。臨床研究報告臨床研究報告研究結束后應提供臨床研究報告對藥物臨床試驗過程和結果進行全面總結，應對各項試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰的闡述，應該包括必要的基礎數據和分析方法，以便于能夠重現對數據和結果的分析。具體臨床試驗報告撰寫要求及臨床數據提交要求參見《化學藥物臨床試驗報告結構與內容技術指導原則》和《抗腫瘤藥物上市申請臨床數據收集技術指導原則》。上市要求上市要求一般來講，抗腫瘤藥物的上市許可必須基于Ⅲ期確證性臨床研究結果，必須獲得試驗藥物肯定的臨床獲益結果，必須建立了有利的風險-效益關系。關于支持藥物審批的關鍵證據，包括臨床試驗的數量與類型，大多數情況下，至少需有兩個充分的且具有良好對照設計的臨床試驗。某些情況下，單個臨床試驗證據也可視為足夠支持審批，如：一個多中心研究已提供了高度可信的、有效的和論據充分的統計結果，以及重要的臨床獲益證據，如對生存期的影響，并且從實踐和倫理學的角度，無法進行第二個臨床試驗驗證第一個試驗的結果。如果該藥品已被批準用于某一惡性腫瘤的某個特定分期治療，那么在對此類腫瘤不同分期進行治療時，一個臨床試驗的證據就足以證明其有效性。由于腫瘤疾病的特點，患者急需及早獲得有效藥物治療機會，臨床試驗周期過長，可能導致患者喪失有效治療的機會。國家對治療包括惡性腫瘤在內的疑難危重疾病的新藥實行特殊審批（參見《特殊審批程序》）。如該適應癥無有效治療方