腫瘤個體化用藥基因檢測的臨床應用什么是腫瘤？正常人體內，每種組織的特異干細胞會在組織受到外傷、老化或者疾病等影響時增殖或分化，生成足夠的細胞來補充頂層衰老脫落的上皮細胞，處于平衡狀態。腫瘤與基因●Drivergenes：突變會驅動或促進腫瘤的發生，約140種

一個典型腫瘤中包含2-8種，良性腫瘤突變累積造成惡性癌癥●Passengergenes：占突變數目的大部分，沒有賦予腫瘤選擇性的生長優勢

人類基因組計劃和國際癌癥基因組計劃于1990年在美國正式啟動的人類基因組計劃，要把人體內約10萬個基因的密碼全部解開，同時繪制出人類基因的譜圖。2006年多國聯合啟動的國際癌癥基因組計劃，是人類基因組計劃后的又一重大科學研究。揭示更多地與癌癥相關的突變類型，獲得50種腫瘤的特定分子異常譜型，探尋DNA變異與腫瘤發生發展的機理。腫瘤治療存在的核心問題標準化用藥個體化用藥腫瘤致死？化療致死？個體化治療：醫學概念。應用它不僅降低并發癥的發生,還降低醫療費用。腫瘤標準化治療Ⅰ期患者：手術/化療Ⅲ、Ⅳ期患者：放/化療+手術局部晚期患者：手術、化療、放療、靶向腫瘤個體化治療標本→基因檢測→遺傳特性→選擇化療/靶向藥物病理分型分子分型一、非小型細胞肺癌的分子靶標肺癌的傳統分類觀點腺癌鱗癌大細胞小細胞小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC)

腺癌 鱗癌 大細胞癌肺腺癌的分子亞型腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統分類EGFR基因突變檢測在臨床應用的意義EGFR突變陽性患者的ORR顯著高于化療；EGFR突變具有傾向性，常見于非吸煙、東方女性腺癌患者當中；首次確立了EGFR-TKI藥物分子標志物的臨床指導意義；EGFR突變位點EGFR主要突變在：外顯子18，19，20，21耐藥突變：T790MEGFR突變類型與吉非替尼治療敏感性組別突變類型所占比例對吉非替尼敏感性1Exon19deletions;L858R~90%敏感2T790M/deletions;T790M/L858R;G719X;L861Q;S768I~7%敏感，數據有限3T790Malone;Exon20insertions;othermutations~3%不敏感Moketal.,2008Kimetal.,2008Hirschetal.,2006AZIn-HouseData-UnpublishedEGFR突變類型與吉非替尼治療敏感性EGFR突變檢測的應用非小細胞肺癌外顯子19缺失；外顯子21點突變；外顯子18點突變；腫瘤對TKI敏感，患者使用TKI治療外顯子20未發生突變，繼續使用TKI治療外顯子20突變，提示TKI治療產生耐藥，轉為非TKI治療沒有發現外顯子18、19、21突變腫瘤對TKI不敏感，患者使用非TKI治療EML4-ALK融合基因針對EML4-ALK融合基因的分子靶向治療有效率可達80%以上，患者預后較好。一些EGFR突變陰性的晚期NSCLC患者，在化療耐藥或耐受不了化療時，可根據ALK融合基因的結果選擇Crizotinib藥物治療總體突變率：11.4%腺癌突變率：16.1%鱗癌突變率：0.7%優勢人群：輕微/從未吸煙；與EGFR突變人群相比，ALK融合人群年齡更輕；腺癌；EGFR/KRAS野生型；病理學特（含印戒細胞的黏液型或實性腺癌中，ALK融合基因的發生率高于其他類型的肺腺癌(46．2％VS.8.0％）EML4-ALK融合檢測的意義Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PRNEnglJMed2013;368:2385-94無進展生存期的概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25時間(月)

克唑替尼(n=173)化療(n=174)事件,n(%)100(58)127(73)中位數,個月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P<0.0001檢測項目檢測結果臨床意義EML4-ALK融合患者對克唑替尼敏感。未融合患者對克唑替尼不敏感。ROS1融合基因ROS1基因編碼一種受體酪氨酸激酶，當與CD74等基因發生融合后，會持續激活ROS1酪氨酸激酶區及下游信號通路，進而引起腫瘤的發生。克唑替尼（Crizotinib）對于ROS1融合陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者有顯著療效。一些EGFR突變陰性的晚期NSCLC患者，在化療耐藥或耐受不了化療時，可根據ALK或ROS1融合基因的結果選擇Crizotinib藥物治療。檢測項目檢測結果臨床意義ROS1融合融合患者對克唑替尼敏感。未融合患者對克唑替尼不敏感。在NSCLC患者中的發生率約為1%MET基因擴增Met信號參與腫瘤轉移、浸潤、擴增以及血管生成1,2；MET

擴增與非小細胞肺癌預后不良，以及對EGFRTKIs耐藥相關(見于11%-22%病例)3,4，57%病例報告HGF(Met配體)上調5。Met

FISH陽性可使用克唑替尼非小細胞肺癌的個體化治療非小細胞肺癌的個體化治療二、腸癌的分子靶標結直腸癌中KRAS突變西妥昔單抗帕尼單抗KRAS基因檢測

KRAS蛋白處于EGFR信號通路通路的下游。在生理情況下，EGFR信號通路活化后，KRAS蛋白短暫激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效應是受控的。而KRAS基因突變時，可以導致EGRF信號通路持續激活，加速腫瘤細胞增殖。KRAS突變是CRC發病過程中的早期事件，存在于40％–45%的CRC患者中KRAS突變提示預后不良KRAS突變位點KRAS主要突變在：外顯子2（密碼子12，13），3（密碼子61）NCCN明確指出西妥昔單抗（愛必妥）用藥之前須檢測K-ras基因突變檢測；K-ras突變型患者并不能從抗EGFR治療（愛必妥）中獲益,反而徒增不良反應危險和治療費用；中國人群中K-ras基因突變率15%！15%的病人不應該使用愛必妥！B-raf基因BRAF基因編碼一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉導因子。多數報道CRC中BRAF突變率在15％左右，且90％以上為V600E突變，并與Kras突變負相關。BRAF突變導致下游MEK-ERK信號通路持續激活,對腫瘤的生長增殖和侵襲轉移至關重要。結直腸癌中B-raf突變檢測項目檢測結果臨床意義B-raf（V600E）無突變患者對愛必妥和帕尼單抗等靶向藥物用藥效果較好。有突變患者對愛必妥和帕尼單抗等靶向藥物慎重用藥。FedericaDiNicolantonio,JClinOncol26:5705-5712.PIK3CA基因檢測與結直腸癌治療②指導臨床用藥①預測預后PIK3CA(+)預后不良PIK3CA突變對Cetuximab和Panitumumab的治療耐藥。OginoS,etal.JClinOncol.2009;27:1477-1484.HeY,etal.ClinCancerRes.2009;15:6956-6962.Sartore-BianchiA,etal.Ca