痛風(fēng)治療進(jìn)展課件1、戰(zhàn)鼓一響，法律無聲。——英國2、任何法律的根本；不，不成文法本身就是講道理……法律，也----即明示道理。——愛·科克3、法律是最保險的頭盔。——愛·科克4、一個國家如果綱紀(jì)不正，其國風(fēng)一定頹敗。——塞內(nèi)加5、法律不能使人人平等，但是在法律面前人人是平等的。——波洛克痛風(fēng)治療進(jìn)展課件痛風(fēng)治療進(jìn)展課件1、戰(zhàn)鼓一響，法律無聲。——英國2、任何法律的根本；不，不成文法本身就是講道理……法律，也----即明示道理。——愛·科克3、法律是最保險的頭盔。——愛·科克4、一個國家如果綱紀(jì)不正，其國風(fēng)一定頹敗。——塞內(nèi)加5、法律不能使人人平等，但是在法律面前人人是平等的。——波洛克從一個病例談痛風(fēng)診治進(jìn)展內(nèi)容病例介紹痛風(fēng)診斷進(jìn)展和困惑痛風(fēng)治療進(jìn)展和誤區(qū)1985年HOLMES診斷標(biāo)準(zhǔn)符合下列一條即可：1)滑囊液白細(xì)胞有吞噬尿酸鹽結(jié)晶征象。2)關(guān)節(jié)腔積液或結(jié)節(jié)活檢有大量尿酸鹽結(jié)晶。3)反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎和無癥狀間隙期、高尿酸血癥及對秋水仙堿治療有特效者。診斷金標(biāo)準(zhǔn)但不實(shí)用最常用，但易誤、漏診金標(biāo)準(zhǔn)的困惑不行關(guān)節(jié)抽吸術(shù)，診斷痛風(fēng)非常普遍醫(yī)生不想去穿刺有熱、痛的關(guān)節(jié)（尤其MPT-1）病人不同意抽吸有炎癥的關(guān)節(jié)偏振光顯微鏡檢查需較強(qiáng)的技術(shù)正如我們的病例，Smith先生沒有行關(guān)節(jié)穿刺抽吸術(shù)，但多次診斷為痛風(fēng)，是否可行？在這種尷尬情況下，尋找痛風(fēng)典型特征非常重要1977年ACR急性痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)一次以上的急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作；一天內(nèi)炎癥得到最大發(fā)展；單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；觀察到關(guān)節(jié)表面皮膚發(fā)紅；第一跖趾關(guān)節(jié)的疼痛或腫脹；包括第一跖趾關(guān)節(jié)的單側(cè)性發(fā)作；包括跗骨間關(guān)節(jié)的單側(cè)性發(fā)作；可疑痛風(fēng)石；高尿酸血癥；X線顯示單個關(guān)節(jié)不對稱腫脹；X線顯示皮質(zhì)下無侵蝕性病變的囊腫；關(guān)節(jié)炎癥發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性。12條臨床、實(shí)驗(yàn)室和X線表現(xiàn)≥6條血尿酸升高對痛風(fēng)診斷價值有限尿酸水平正常不能排除急性痛風(fēng)盡管急性發(fā)作期間病人尿酸池增加，仍有一半的急性痛風(fēng)病人血尿酸水平是正常的。痛風(fēng)發(fā)作時，血清尿酸可以增高，也可以下降，甚至低于尿酸飽和水平（6.8mg/dL）。相反，單獨(dú)血尿酸升高不能作為診斷痛風(fēng)的唯一標(biāo)準(zhǔn)大多數(shù)高尿酸血癥病人永遠(yuǎn)不會有痛風(fēng)發(fā)作。

“三聯(lián)征”也有一定的誤、漏診三聯(lián)征（炎癥性關(guān)節(jié)炎，血尿酸升高和對秋水仙堿有特效）——臨床診斷痛風(fēng)。在一項(xiàng)9108名風(fēng)濕病門診病人研究中，155(1.7%)病人被診斷痛風(fēng)，164(1.8%)病人被誤診為痛風(fēng)（包括PsA，假性痛風(fēng)，非特異關(guān)節(jié)痛）。痛風(fēng)不僅與感染性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)相似，而且可共存，易漏診滑膜液革蘭染色和培養(yǎng)非常關(guān)鍵持續(xù)發(fā)熱其他部位感染后的急性關(guān)節(jié)炎滑膜炎惡化Smith先生被發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞內(nèi)單鈉尿酸鹽結(jié)晶，應(yīng)該怎么治療？非藥物措施避免應(yīng)用利尿劑減少飲酒（尤其是啤酒）減肥限制碳水化合物增加蛋白質(zhì)攝入應(yīng)用不飽和脂肪冷敷可輔助治療急性發(fā)作休息降低胰島素抵抗增加腎尿酸排泄內(nèi)源性尿酸80%外源性尿酸20%孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：69過分依賴嚴(yán)格的飲食控制治療誤區(qū)（一）2011年ACR關(guān)于急性痛風(fēng)治療共識痛風(fēng)需要3種治療方案終止急性發(fā)作非甾體抗炎藥物（NSAIDs）秋水仙堿全身和關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)激素降尿酸治療降低升高的的總尿酸池降尿酸治療期間預(yù)防急性發(fā)作終止急性發(fā)作關(guān)鍵問題是盡快治療，足量藥物和適當(dāng)療程對沒有并發(fā)癥的病人，NSAIDs是首選治療NSAIDs+秋水仙堿聯(lián)合治療，或NSAIDs治療被50%-64%的風(fēng)濕科醫(yī)生使用最常見的聯(lián)合治療是NSAIDs+關(guān)節(jié)內(nèi)或口服皮質(zhì)激素聯(lián)合，和NSAIDs+口服秋水仙堿聯(lián)合摒棄舊的秋水仙堿使用方法1-2h用1次秋水仙堿，直到療效滿意出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道副作用最大劑量達(dá)5-7mg摒棄原因大多數(shù)患者在疼痛緩解不到一半,出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉伴輕度惡心和嘔吐SeminArthritisRheum,2008,38,411–419秋水仙堿新的使用方法1FDA批準(zhǔn)初始一次劑量1.2mg+1小時后單次附加劑量0.6mg（總量1.8mg）。大型RCT研究:療效與高劑量組(4.8mg/7h)相同,耐受性與安慰劑相似血藥濃度研究:與高劑量組(4.8mg/7h)相似,24小時內(nèi)的峰值為6mg/mlArthritisRheum,2008,58(Suppl.),S879ArthritisRheum,2009,60:S414秋水仙堿新的使用方法2EULAR推薦0.5mg，每日3次12h后癥狀開始減輕，48h時療效與NSAIDs相似第1天可與NSAIDs合用SeminArthritisRheum,2008,38,411–419秋水仙堿的藥物相互作用

--與鈣離子拮抗劑受到重視鈣離子拮抗劑和克拉霉素等是秋水仙堿代謝酶—細(xì)胞色素P450酶(CYP3A4)和P-糖蛋白(轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的強(qiáng)大抑制劑維拉帕米可使秋水仙堿最大血藥濃度增高30%,生物利用度增加99%,清除率降低52%地爾硫卓可使秋水仙堿最大血藥濃度增高31%,生物利用度增加87%急性痛風(fēng):兩者合用時,秋水仙堿劑量從3片/d減少到2片/dArthritisRheum,2009,60:S414維拉帕米=異搏定NSAIDs隨機(jī)對照研究顯示NSAIDs藥物之間無差異成功治療最重要取決于盡快開始NSAIDs治療而不是選擇何種NSAID對于我們的病人，Smith先生，因?yàn)樗懈哐獕汉湍I功能衰竭（慢性腎臟疾病3期）我們有些不情愿使用NSAIDs

皮質(zhì)激素NSAIDs或秋水仙堿相對或絕對禁忌癥，如Smith先生皮質(zhì)激素可以口服、靜脈、肌肉注射、關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用因Smith先生右足背痛風(fēng)像化學(xué)性蜂窩織炎右側(cè)MPT-1注射皮質(zhì)激素治療可能是不夠的全身應(yīng)用皮質(zhì)激素將是治療這個病人的最佳選擇潑尼松30mg，給予1到3天，然后1到2周內(nèi)減量短期全身應(yīng)用激素，沒有報道嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)該怎樣長期地治療病人？2011年ACR關(guān)于慢性痛風(fēng)治療共識降尿酸治療(ULT)目標(biāo)終止急性發(fā)作不等于痛風(fēng)治愈降低升高的總尿酸池才是目標(biāo)“目標(biāo)治療（treat-to-targetstrategy）”長期目標(biāo)：血尿酸≤6mg/dl減少痛風(fēng)發(fā)作消除關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)晶縮小痛風(fēng)石臨時目標(biāo)：血尿酸<4mg/dl痛風(fēng)石溶解降尿酸治療(ULT)時機(jī)痛風(fēng)發(fā)作(≥2次/年)慢性持續(xù)性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)石影像學(xué)改變尿酸過度生成痛風(fēng)性尿結(jié)石痛風(fēng)伴充血心衰或3期慢性腎病以往≥

3次/年EULAR推薦其他建議降尿酸治療原則不應(yīng)在急性發(fā)作期開始（但如果以前已經(jīng)用藥，應(yīng)該繼續(xù)）應(yīng)于急性痛風(fēng)發(fā)作消退大約2到4周后開始急性發(fā)作期間無需停止降尿酸治療（事實(shí)上停藥是錯誤的，這是一個普遍的錯誤觀念）降尿酸治療應(yīng)該是終生的，間歇治療或停止治療會導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作降尿酸治療期間預(yù)防急性發(fā)作開始降尿酸治療時，即開始服用預(yù)防藥物口服低劑量秋水仙堿（0.6mg/日）或NSAIDs預(yù)防藥物在血清尿酸≤6mg/dl以后應(yīng)該繼續(xù)應(yīng)用數(shù)月（秋水仙堿約6月，或NSAIDs≤6周）降尿酸治療增加新藥和新途徑抑制尿酸合成促進(jìn)尿酸排泄過去途徑尿酸分解：尿酸酶(聚乙二醇尿酸酶)增加途徑

非布索坦(Febuxostat)增加藥物(2009-2FDA批準(zhǔn)上市)(FDA還未批準(zhǔn)上市)NatureReviewsRheumatology,2010,6:30-38.

尿酸重吸收尿酸分泌

促尿酸排泄藥次黃嘌呤

嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸黃嘌呤

尿酸

黃嘌呤氧化酶

黃嘌呤氧化酶

尿酸氧化酶

近曲小管

包曼氏囊

遠(yuǎn)曲小管

集合管

亨利氏襻

尿酸排出體外

別嘌醇

非布索坦

別嘌醇

非布索坦

尿囊素

別嘌醇最常用，日劑量為100-800mg/天，標(biāo)準(zhǔn)劑量是300mg/d

腎功能不全病人有效，但需要降低劑量基于肌酐清除率制定別嘌醇劑量未被證實(shí)有效主要缺點(diǎn)是高尿酸血癥控制不佳在美國95%的劑量≤300mg/d，不到一半血尿酸達(dá)到≤6mg/dl目標(biāo)對腎衰病人毒性增加的擔(dān)憂，導(dǎo)致在適當(dāng)降尿酸和嚴(yán)重不良事件之間搖擺不定對嚴(yán)重副作用的擔(dān)心，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多性藥疹、全身癥狀和Storens-Johnson綜合癥Febuxostat（非布索坦）新的黃嘌呤氧化酶抑制劑，最近被FDA批準(zhǔn)主要經(jīng)肝臟代謝，極少以原形經(jīng)腎臟排泄對輕中度CKD（GFR30-90mL/min/1.73m2)（2期和3期）不需調(diào)整劑量。對嚴(yán)重CKD（4期和5期），還沒有研究對別嘌醇過敏和腎臟病患者最有價值促進(jìn)尿酸排泄藥物腎功能正常丙磺舒0.25bid~0.5tid苯磺唑酮50mgbid~100mgtid苯溴馬隆25－100mgqd腎功能輕中度下降（CKD2期和3期）苯溴馬隆25－50mgqd苯溴馬隆臨床療效可用于輕中度腎功能不全者（GFR>30ml/min）降尿酸速度和強(qiáng)度顯著優(yōu)于別嘌呤醇安全性不良反應(yīng)事件，別嘌呤醇是苯溴馬隆的4倍多別嘌呤醇嚴(yán)重不良反應(yīng)事件比例占25.5%苯溴馬隆與別嘌醇臨床療效對比治療天數(shù)平均血尿酸水平mg/dl腎臟排泄減少

90%尿酸產(chǎn)生過多

10%孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：52治療誤區(qū)（二）降尿酸藥物的選擇促尿酸分解藥拉布立酶和聚乙二醇尿酸酶美國用于腫瘤溶解綜合征中的高尿酸血癥法國、意大利用于急性尿酸性腎病副作用：過敏反應(yīng)、溶血等本例合并腎功能不全，如何治療？（1）患者應(yīng)該服用febuxosyat，40mg/d痛風(fēng)合并腎衰較為常見，此時別嘌醇有蓄積毒性降低別嘌醇劑量又不能很好控制血尿酸在這種情形下，醫(yī)生不愿用別嘌醇；或應(yīng)用別嘌醇，但不能達(dá)到血尿酸≤6mg/dl監(jiān)控血尿酸，以確保達(dá)到≤6mg/dl目標(biāo)水平如果血尿酸>6mg/dl，febuxosyat應(yīng)加至80mg/d血尿酸達(dá)標(biāo)后，應(yīng)每6到12個月監(jiān)控一次本例合并腎功能不全，如何治療？（2）患者也可服用苯溴馬隆，50mg/d痛風(fēng)合并腎衰較為常見，此時別嘌醇有蓄積毒性降低別嘌醇劑量又不能很好控制血尿酸在這種情形下，醫(yī)生不愿用別嘌醇；或應(yīng)用別嘌醇，但不能達(dá)到血尿酸≤6mg/dl監(jiān)控血尿酸，以確保達(dá)到≤6mg/dl目標(biāo)水平如果血尿酸>6mg/dl，可加用別嘌醇100mg,2/日血尿酸達(dá)標(biāo)后，應(yīng)每6到12個月監(jiān)控一次伴隨病治療Smith有肥胖、高血壓和高脂血癥，提示有代謝綜合征(MetS)。高血壓腹型肥胖胰島素抵抗甘油三酯及低密度脂蛋白增高高密度脂蛋白降低氯沙坦非諾貝特減肥小結(jié)痛風(fēng)需正確診斷，其金標(biāo)準(zhǔn)為關(guān)節(jié)或痛風(fēng)石抽吸臨床診斷易誤、漏診，血尿酸在急性期診斷價值有限治療包括三部分：終止急性發(fā)作，降尿酸和預(yù)防發(fā)作終止急性發(fā)作關(guān)鍵：盡快開始治療，足劑量和適當(dāng)