第二章新藥開發的2023/6/5第二章新藥開發的主要內容新藥開發選題新藥開發信息及其應用研究方案與編制新藥開發論證新藥開發立項2023/6/52第二章新藥開發的新藥開發選題愛因斯坦“提出一個問題往往比解決一個問題更重要，因為解決一個問題，也許僅僅是一個數學上的或實驗上的技能而已。”大方向正確途徑（方法）正確靈感2023/6/53第二章新藥開發的化學藥品新藥選題1.化學藥品新藥選題方向2.化學藥品新藥選題途徑2023/6/54第二章新藥開發的1.化學藥品選題方向計劃生育與婦幼保健藥物抗衰健身、防治老年病藥物開發常見病、多發病防治藥物新品種研制主要適應癥藥物2023/6/55第二章新藥開發的2.化學藥品新藥選題途徑新藥設計的研究方法先導化合物的發現（LeadGeneration）–為尋求新的先導化合物（LeadCompound）–類型衍化先導化合物優化（LeadOptimization）–尋找該先導化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列設計2023/6/56第二章新藥開發的相互關系先導化合物的發現–為尋找最佳化合物提供了基礎和新的結構類型先導化合物優化–先導化合物的深入和發展兩者相輔相成2023/6/57第二章新藥開發的一、先導化合物的發現1、從天然資源2、以現有的藥物3、用活性內源性物質4、利用組合化學和高通量篩選2023/6/58第二章新藥開發的1、從天然資源得到先導植物微生物動物2023/6/59第二章新藥開發的植物成份作先導從中藥青蒿中分離抗瘧疾有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結構的倍半萜過氧化物–對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用2023/6/510第二章新藥開發的結構優化蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低2023/6/511第二章新藥開發的微生物資源可得新藥和供研究用的先導化合物近代應用超敏菌株與特異靶方法發現新的抗生素得到抗感染藥物以外的新藥2023/6/512第二章新藥開發的2、以現有的藥物作為先導物（1）用藥物的副作用開發新藥（2）通過藥物代謝研究得到先導物（3）以現有突破性藥物作先導2023/6/513第二章新藥開發的（1）用藥物的副作用開發新藥藥物對機體有多種藥理作用–用于治療的稱治療作用–其他的作用通常稱為毒副作用2023/6/514第二章新藥開發的（1）用藥物的副作用開發新藥藥物的毒副作用可能對另一種疾病有治療作用–可從已知藥物的毒副作用出發找到新藥–或將毒副作用與治療作用分開而獲得新藥2023/6/515第二章新藥開發的從磺胺的副作用得到新藥利尿、降壓藥。

口干、肌痛、倦睡、痛風、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、急性胰腺炎、血小板減少、低鈉血癥、低氯血癥和低鉀血癥性堿血癥。2023/6/516第二章新藥開發的（2）藥物代謝研究得到先導物體內代謝–可能被活化–也可能被失活–甚至轉化成有毒的化合物2023/6/517第二章新藥開發的（2）藥物代謝研究得到先導物藥物研究的先導物–選擇其活化形式–避免代謝失活或毒化的結構采用這類先導物，得到優秀的藥物的可能性較大–甚至直接得到比原來藥物更好的藥物2023/6/518第二章新藥開發的活性代謝物作藥物抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林–抗抑郁作用比原藥強，副作用小、生效快2023/6/519第二章新藥開發的（3）以突破性藥物作先導近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物——不僅在醫療效果中，也在醫藥市場上取得了較大的成功原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現了大量的“Me-too”藥物2023/6/520第二章新藥開發的“Me-too”藥物特指具有自己知識產權的藥物–其藥效和同類的突破性的藥物相當以現有的藥物為先導物進行研究–避開“專利”藥物的產權保護的新藥研究2023/6/521第二章新藥開發的“Me-too”藥物知識產權的保護促進了更多的高水平的新藥研究，推動了藥物研究的發展“Me-too”藥物的研究對于我國的新藥研究有特別重要的意義2023/6/522第二章新藥開發的“Me-too”研究要點找到不受專利保護的相似的化學結構–有時還可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動力學特色的藥物2023/6/523第二章新藥開發的3、用活性內源性物質作先導化合物人體被化學信使所控制–（生理介質或神經遞質）體內存在一個非常復雜的信息交換系統每一個信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被識別2023/6/524第二章新藥開發的疾病與治療患病時機體失去了平衡而藥物治療，就是用外源性的化學物質（信使），來幫助機體恢復平衡。2023/6/525第二章新藥開發的合理藥物設計（RationalDrugDesign）根據對生理病理的了解來研究新藥針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物內源性的神經遞質，內源性的受體激動劑成為藥物研究的先導化合物2023/6/526第二章新藥開發的4、利用組合化學和高通量篩選

得到先導化合物組合化學高通量篩選2023/6/527第二章新藥開發的組合化學在1980s初，新藥研究的思路組合化學（CombinationalChemistry）–對含有數十萬乃至數十億個化合物的化學品庫進行同步的合成和篩選2023/6/528第二章新藥開發的組合化學的化合物庫將一些基本小分子，通過化學或生物合成的手段裝配成不同的組合–如氨基酸、核苷酸、單糖等，得到大量具有結構多樣性的特征分子被稱“非合理藥物設計”–（IrrationalDrugDesign）–其研究策略完全不同于合理藥物設計2023/6/529第二章新藥開發的高通量篩選酶、受體、離子通道等，可純化鑒定做藥物作用的靶標建立分子、細胞水平的高特異性的體外篩選模型–靈敏度高、特異性強、需用藥量少、快速篩選自動化操作系統可以實現大數量、快速、微劑量的篩選組合化學能否實施的一個關鍵2023/6/530第二章新藥開發的組合化學+高通量篩選構建大量不同結構的化合物庫–不進行混合物的分離通過高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物–再確定活性化合物的結構對無活性的化合物不做分離、結構確證節約大量的人力物力2023/6/531第二章新藥開發的二、先導化合物的優化方法采用生物電子等排體進行替換前藥設計軟藥設計定量構效關系研究2023/6/532第二章新藥開發的1、采用生物電子等排體進行替換電子等排體–元素周期表中同族元素最外層的電子數目相等，它們的理化性質亦相似–擴大到外層電子數相等的原子、離子或分子“生物電子等排體”–具有相似的物理和化學性質，又能產生相似的生物活性的相同價鍵的基團–有時這也被稱作非經典的電子等排體2023/6/533第二章新藥開發的經典的電子等排體（1）、一價電子等排體–鹵素和XHn基團，X=C、N、O、S（2）、二價電子等排體–R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’（3）、三價電子等排體–-N=、-CH=（4）、四價電子等排體–=C=、=N=、=P=2023/6/534第二章新藥開發的非經典的電子等排體（1）、可替代性基團–-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）、環與非環結構的替代–多巴胺分子中所含的扁平形氫鍵兒茶酚環可用苯駢咪唑環替代–保留了多巴胺激動活性2023/6/535第二章新藥開發的雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西米替丁強2023/6/536第二章新藥開發的一般方法利用生物電子電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物對得到的化合物進行藥理篩選得到比先導化合物更優的化合物或藥物2023/6/537第二章新藥開發的2、前藥設計如果藥物經過化學結構修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性在生物體或人體內通過酶的作用又轉化為原來的藥物而發揮藥效時稱原來的藥物為母體藥物（ParentDrug）修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥（Prodrug）2023/6/538第二章新藥開發的前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質得到改善，但一般不增加其活性。增加藥物的代謝穩定性提高作用選擇性消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味適應劑型的需要2023/6/539第二章新藥開發的增加藥物的體內代謝穩定性羧芐青霉素–對胃酸不穩定，易被胃酸分解失效側鏈上的羧基酯化為茚滿酯–對酸穩定，可供口服，改善吸收2023/6/540第二章新藥開發的雌二醇成酯雌二醇在體內迅速代謝，作用時間短暫，與長鏈脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制劑–可在體內緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效–作用時間可持續數周2023/6/541第二章新藥開發的提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對病理組織細胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個載體，使藥物能轉運到靶組織細胞部位通過酶的作用或化學環境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來，以達到治療目的。2023/6/542第二章新藥開發的氮芥成環磷酰胺本身不具備細胞毒活性，而是通過在體內的代謝轉化，經肝微粒體混合功能氧化酶活化才有烷基化活性對腫瘤細胞的選擇性是基于正常組織和腫瘤組織代謝酶系的差異2023/6/543第二章新藥開發的腸道用藥瀉藥羥苯吲哚酮常是直腸給藥，口服時達不到腸道下段，不能發揮作用乙酰化產物雙酯酚汀則可口服，在腸道堿性水解生成母體藥物發揮作用2023/6/544第二章新藥開發的消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味受體產生相互作用之故克服苦味的方法–制劑上的糖衣法，膠囊–制成具有生物可逆性的結構衍生物藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無苦味的感覺2023/6/545第二章新藥開發的無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧適合于小兒應用2023/6/546第二章新藥開發的增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團，增加水溶性，以利于注射給藥倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過分子中的羥基與磷酸或有機二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑在體內通過酶解而重新釋放出母體化合物發揮作用。2023/6/547第二章新藥開發的3、軟藥設計“硬藥”–在歷史上曾有人試圖設計一類在體內不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產生“軟藥”–容易代謝失活的藥物–使藥物在完成治療作用后，按預先規定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外軟藥設計的方法可減少藥物蓄積的副作用2023/6/548第二章新藥開發的阿曲庫銨（Atracuriun）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強吸電子作用，可進行Hoffmann消除鏈上的雙酯的可被血漿中的酯酶水解避免肌肉松弛藥的蓄積中毒2023/6/549第二章新藥開發的4、定量構效關系研究一般的構效關系的研究–根據同類藥物的結構變化，討論活性變化的有無或趨勢定量構效關系–用數學函