主要組織相容性抗原與基因復合體第一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五掌握MHC的概念；掌握HLA復合體I、II類基因位點;掌握HLA抗原的組織分布;掌握HLA-I、II類分子的結構；熟悉MHC分子的功能；了解HLA的醫學意義（HLA與疾病的相關性、HLA與排斥反應、HLA與法醫）。第二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五小鼠MHC=H-2人MHC=HLAJeanDausset1916-NobelPrize1980第三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五組織相容性（移植）抗原[Histocompatibility(transplantation)antigens]:

兩個遺傳不同的個體之間進行移植（grafted）時，存在于組織或細胞上的決定排斥反應（rejection）的抗原。主要組織相容性抗原（Majorhistocompatibility(MHC)antigens）：能夠引起急性移植排斥反應的同種異型抗原稱為主要組織相容性抗原，在排斥反應中是最重要的。一、定義（DEFINITIONS）:第四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五主要組織相容性復合體（MHCcomplex）：單一染色體上編碼MHC抗原的一組基因（

GroupofgenesonasinglechromosomeencodingtheMHCantigens）。人白細胞抗原HLA(humanleukocyteantigens)：人的MHC抗原（MHCantigensofman）首先上在白細胞表面檢測到(firstdetectedonleukocytes)。H-2抗原（H-2antigens）：小鼠的MHC抗原（

MHCantigensofmouse）。第五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五在移植研究中，認為MHC基因產物對移植排斥反應責任重大。**異種移植：不同種屬之間的移植。二、歷史History第六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五同種移植：同一種屬不同個體之間的移植。同系移植：同一種屬的不同個體具有相同的遺傳型（單卵雙生、同系繁殖的動物）。第七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

Typesofgraft第八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五Figure2

Lawsoftransplantation第九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五2.在研究抗原免疫反應時，發現MHC基因可控制免疫反應，稱為免疫反應基因(Ir)。第十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五FigureA.參與細胞毒T細胞與靶細胞相互作用的分子a:由于MHC分子不是可溶性的，而是表達在膜表面，T細胞必須和表達MHC分子的細胞結合。第十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五b.成熟的T細胞對外源性抗原反應，而對自身蛋白無反應。抗原識別的機制是基于MHC分子參與的選擇過程，這主要發生在胸腺。這是免疫反應控制的另一個機制。FigureB參與T細胞和抗原呈遞細胞相互作用的分子。第十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五3.已經確定抗原特異性T細胞識別與MHC基因產物非共價結合的蛋白質抗原的片段。第十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五StructureofacrystalstructureofacomplexofahumanTcellreceptor,influenza（流感病毒）HaAntigenPeptideandanMHCClassIIMolecule.ThealphaandbetachainsoftheMHCIImoleculesareindarkandlightblue.TheTcellreceptorisinyellowandgreen.Theinfluenzapeptideisingray.a.HelperT細胞識別和MHC-II基因產物結合的肽。第十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五StructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenb.CytolyticTcells識別與MHC-I基因產物結合的肽。第十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五COOHCOOHa1a2b1b2NH2NH2NH2a1a2a3NH2COOHCOOHb2MMHC分子胞外區的三維結構MHC-I分子MHC-II分子4.MHC-I和MHC-II分子完整的三維結構已經X線晶體衍射技術確定。第十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五三、 MHC分子的基本結構與組織分布MHC分子的基本結構MHC-IMHC-IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽結合單位Ig樣單位跨膜單位第十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五MHC分子的基本結構α

鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈是可溶性的β2m，II類分子的β

鏈為跨膜蛋白。I和II類MHC分子均由一條α

和一條β

鏈非共價結合而成。從功能上可以將MHC分子分為（1）抗原肽結合單位，（2）Ig樣單位和跨膜單位（3）胞內區。第十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五1、MHC-I類分子：鏈：MHC-I類基因編碼，43kDab鏈：b2m，非MHC-I類基因編碼,12kDa第十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五3.跨膜區：將MHC-I類分子固定于細胞膜上4.胞漿區：與細胞內外信息傳遞有關。1.肽結合區：1+2與抗原肽結合的部位，多態性區域（決定了肽類結合及細胞識別的特異性和親和力）2.免疫球蛋白樣區：3+2m,與免疫球蛋白的恒定區有同源性.3：

MHC-I類分子與CD8類分子結合的部位2m：維持的天然構型及其分子表達第二十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五Figure2

MHC-1分子鏈不同部位氨基酸的大部分差異（

variability）主要見于1和2區域。最大的多態性發生在與肽結合的溝槽（groove）的外周（wall）和底部（floor）的氨基酸。第二十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五Peptide-bindingcleft1-domain2-domain3-domainb2-microglubulinNCN第二十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五a.containstwonon-covalentlyassociatedpolypeptidechains,bothMHC-encodedandpolymorphic2.ClassIIMHCFigure3showsthestructureofclassIIMHC.(1)alphachain;34kDa(2)betachain;29kDa第二十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五MHC-II類分子1.肽結合區：1+1與抗原肽結合的部位，多態性區域（決定了肽類結合及細胞識別的特異性和親和力）2.免疫球蛋白樣區：2+2

與免疫球蛋白的恒定區有同源性，MHC-II類分子的2與CD4類分子結合。

3.跨膜區：將MHC-II類分子固定于細胞膜上4.胞漿區：與細胞內外信息傳遞有關。第二十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五MHC-II的鏈最大的多態性見于

1區的氨基酸，這些氨基酸位于肽結合槽(groove)的周圍(wall)和底部(floor)。第二十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五連接的肽（Boundpeptides）：黃色(yellow)肽結合槽（Peptide-bindingclefts）：紅色和蘭色(redandblue)MHC-II分子的X線結晶衍射顯示為異型二聚體。二聚體分子中的兩個肽結合槽相對。第二十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五Antigen-bindingcleftofdimericclassIImoleculeintopview第二十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五MHC

分子的組織分布表1人MHC-I與MHC-II分子的組成與結構MHC-IMHC-II肽鏈ab2mab分子量（kDa）4411.531-3426-29分子式a/b2m（a/b）2胞外區結構域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽結合單位a1/a2a1/b1CD4/CD8結合部位a3b2HLA編碼基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB組織分布所有有核細胞巨噬細胞、樹突細胞、胸腺上皮細胞、B細胞和活化T細胞第二十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

人MHC基因位于第六對染色體的短臂上，利用分子生物學的手段已經測得了該區全部DNA序列。人MHC分為三個區。第I和II區內的多態基因分別編碼HLA-I和HLA-II分子。第III區內的基因僅有少數與免疫功能有關。四、人MHC基因的結構第二十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五人MHC基因的結構RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六對染色體ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第三十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

對人群中不同亞型HLA-Ba鏈的氨基酸序列進行比較，發現它們的差異主要集中在N端的180個氨基酸殘基之內，該區域恰好是組成MHC分子肽槽的部位。HLA多態性的特點第三十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五HLA基因第I區8個MHC-I

基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A和MIC-B，散布于一些非免疫相關基因之間。HLA-E、-G和

-F屬于非典型MHC基因，又稱MHC-Ib基因。HLA-A、B和C是經典的I類MHC基因，又稱MHC-Ia基因。它們具有明顯的多態性，而且表達(編碼MHC-I的鏈)于幾乎所有有核細胞的表面。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第三十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五HLA基因第II區共有9個免疫相關基因座，包括HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ和DR等5個基因家族，每個家族包括A和B兩類基因座，分別編碼HLA-II

和鏈。來自同一個HLA-D家族的MHC-II

和鏈組成膜表面MHC-II分子，不同家族的和鏈不能配對。ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A第三十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

DMA和DMB基因分別編碼一條a

和

b鏈，在MHC-II類分子在細胞內的裝配過程中起重要的作用。

LMP-2

和LMP-7

編碼的多肽鏈是蛋白酶體（proteasome）的組成部分。

TAP-1

和TAP-2編碼轉肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。第三十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五第三十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五LMP-2，LMP-7第三十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五HLA基因第III區主要包括幾個與免疫功能相關的基因，如補體C4、C2和B因子以及TNF-a

和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此區內的其它基因（如類固醇脫羧酶和熱休克蛋白的基因）的總數超過MHC基因的總和。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第三十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五五、MHC分子的功能第三十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五內源性抗原遞呈途徑外源性抗原遞呈途徑第三十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五MHC-I類分子抗原呈遞途徑TAPMHC－I分子的合成短肽內源性蛋白

細胞核CD8T細胞APCB7CD281234MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體運輸至膜表面MHC－I，?2m和抗原肽的組裝第四十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五內源性抗原遞呈途徑

細胞內合成的蛋白質抗原在胞漿內被蛋白酶體裂解為小的肽段，通過TAP轉運至內質網中。在此具有一定基序的肽段與MHC-Ia和β2m結合并通過高爾基體被遞呈于細胞表面。CD8+T細胞通過其TCR和CD8分子識別MHC-I/抗原肽復合分子。第四十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

細胞核CD4T細胞APCB7CD285MHC-II分子的合成a,b鏈和不變鏈的運輸運輸至膜表432溶酶體吞噬體CD4TCR抗原肽1MHC-II類分子抗原呈遞途徑第四十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五外源性遞呈途徑

細胞內質網中合成的MHC-IIa和b鏈與不變鏈首先組裝。抗原遞呈細胞（APC）獲取外源性抗原之后形成吞噬體，隨后與溶酶體融合為吞噬溶酶體，溶酶體酶在此將外來抗原裂解為肽段。隨后吞噬溶酶體與含有MHC-II分子的內體融合，具有適當基序的肽段得以與MHC-II分子結合，并與之一起表達于細胞表面⑤。CD4+的T細胞通過其TCR和CD4分子識別MHC-II/抗原肽復合分子。第四十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五兩種抗原處理與遞呈途徑的比較II