桑品非陶床就瞬安全性規靶第三版

藻品非陶床就瞬安全性燒靶

(GuidelinefortheNonclinical

Pharmacology/ToxicologyStudiesforMedicinal

ProductsApplications)

行政院衢生署?

中攀民國八十七年六月初版

中孽民國八十七年九月再版

中爭民國八十九年六月三版

桑品非陶床就瞬安全性規靶第三版

目M

目名耒1

序言2

三版序言3

第一章新蕖品可上市之流程6

第二章生物裂源］之非麻床就瞬燒輪16

第三章生物裂彝|之品^管制25

第四章桑理弒酷烷葩(GUIDELINESFORGENERALPHARMACOLOGY

STUDIES)32

1tv蔡效孥言式瞬(PHARMACODYNAMICSTUDIES,PD)34

第2第蕖勤堂式暇(PHARMACOKINETICSTUDIES,PK)41

第五章毒性就瞬燒靶46

第1第罩?一彈I量毒性營式膿(SINGLEDOSETOXICITYSTUDY)47

第2第重覆聊1量毒性就除(REPEATEDDOSETOXICITYSTUDY)50

M36p基因毒，性冷式驗(GENOTOXICITYSTUDY)57

第4食卜生殖典考蒙育毒性1式驗(REPRODUCTIVEANDDEVELOPMENTALTOXICITYSTUDIES)68

5tp致癌性言式膿(CARCINOGENICITYSTUDY)78

第6皮肩謾敏性言式膿(SKINSENSITIZATIONSTUDY)88

第7箭皮唐感光遇敏性考式瞬(SKINPHOTOSENSITIZATIONSTUDY)93

第8箭皮肩刺激性言式瞬(SKINIRRITATIONSTUDY)98

第9第眼睛刺激性言式瞬(EYEIRRITATIONSTUDY)101

第六章附^104

第1法規管理參考害目105

第2^名由司封照表108

第3第縮:W名官司封照表111

第4^^勤物生理值113

第5G6輾特定病原^^勤物之年票型114

第6食6非陶床言式膿勤物安全性^膿附表116

就驗用新萊新桀申吉青

#116

意兄倩注

1

桑品非陶床就瞬安全性規靶第三版

2

桑品非陶床就瞬安全性規靶第三版

序言

世界各翳藻先迤閾家，卷硅保上市桀品之安全性輿有效性，均明文規定愿

有足多勺之蕖理言式瞬、安全性就瞬及人K腐床就，破卷依撼，言登明言亥蕖品安全性及

有效性彳灸始得上市。

近年來我閾已蹲身家之林，日漸重視智慧財羥榷及事?利法，新桀研

究樊展工作勢在必行，目前衢生署己先彳灸完成僵良藻品裂造才票型(GMP)'g

品侵良腐床就瞬燒靶(GCP)、及萊品研凌勤物就瞬侵:良^室操作^^(GLP)

之相^投46。

利用勤物謹行萊理、毒理言式瞬是，夬定萊品謹入人颼陶床言式瞬F皆段的依撼，

因此旬■定完整之勤物蕖理、毒理就瞬相，^有其必要性。

非陶床46內容涵蓋萊理之式瞬輿毒性^^。蕖理就,瞬方面有萊效就

瞬、蕖勤就瞬。毒性就瞬包含罩一剜量毒性就,瞬、重覆剜量毒性三式瞬、生殖毒

性^，狼、致突燮性言式瞬、致癌性者式瞬、皮唐遇敏性者式瞬、皮唐感光遇敏性言式瞬、

皮/!刺激性言式瞬、及眼睛刺激性者式瞬等。生物技彳行翳萊品品^管制包括幺田胞廛

及裂程的污染源件式、幺田胞株的^定及偶彝的病毒和反鰥病毒之檢測等。

非陶床官式瞬祝4包的tf定主要參照閾除癌言周-f'tft,(InternationalConference

onHarmonization,ICH)指拳型即，幺空漕?合作輿彝展^^(OECD)，以及美、

歐、日等之非腐床^44。以期建立我閾一般化擘翳藻品及生物裂膂］之桀

理、毒理之安全性就瞬授46，使我閾之蕖品研彝能符合現代化才票型的參考規

M，以提昇閾內非陶床言式瞬水型。

本規竄￡編旬?工作共召^編修th俞及耆面春查?，藉邀言青各相^生主管

檄橫、擘街罩位及研究檄情、裂蕖席;商共同研商)暹行符合我閾翳蕖品及生物

裂剜之蕖理、毒理、安全性規4總編旬?，以期我閾之非陶床就瞬祝4包，能落^鷹

用。

蕖政虞

3

桑品非陶床就瞬安全性規靶第三版

三版序言

本署衢署桀字第87040788號虎公告『藻品非陶床^^安全性規靶』於中莘

民閾八十七年六月二十四日公告彳灸，於同年六月凌行罩■行本，迅即再版（同年

九月）。今符修正部份予以公告她符修正部份以黑粗字醴表示，同畤也印裂罩

行本，以供棠界輿事?家擘者參考。

萊政虞

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桑品非陶床就瞬安全性燒靶

GuidelinefortheNoclinical

Pharmacology/ToxicologyStudiesforMedicinal

ProductsApplication

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第一章新萊品可上市之流程

新萊品(指依獴萊事法第七僚之：新成份、新瘵效9復方或新使用途彳型之蕖

品)上市言午可之謾程可分懸三部份:(1)暹行陶床及非陶床三尤瞬的安全、有效

性測言式；(2)整理考亥槃品之^膿數摞>提出申言青謹入人颼陶床言式瞬

(InvestigationalNewDrug?IND)和新蕖苛"可上市(NewDrugApplication?

NDA)；(3)彳好生署春核IND輿NDA之申^。雖隹然所有的新萊都鄉里由上述的

上市申睛■程序，但是每倡)蕖品通謾上市申^的謾程及三式瞬的內容，包括腐床就

瞬輿非陶床言式,瞬之言式瞬形熊輿數量都不甚相同，須視每偃］新萊品的性^、，曹］

型、用途、及給槃方式等情況而作^整。

一般新蕖品必須一系列的非陶床^^，測定其安全性及有效性，再謹

入人K陶床就瞬。然而晨期毒性就瞬及腐床就收非常費疇，卷使新蕖品能早日

嘉惠病患，及減少不必要的使用勤物，非陶床輿陶床言式瞬的畤程可相互或行

(夢兄BI—之流程BI)，以短期毒性官式瞬之幺吉果，援^初期的人醴陶床言式瞬2。

本新藻品上市言午可之流程(B1一)逾用於一般化擘翳蕖品^^，封於生物技彳行

翳藻品的安全性押估之流程(圈二)，即J須依就瞬物^特性而定。封於用作治

瘵封生命有立即威灣疾病的萊物，即須依其裨益典凰除■的考量謹行使1案官平估。

—、非腐床就瞬1

所有新萊品迤入人醴陶床三丸瞬之前，必須提供其安全性押估資料，包

括：(1)非陶床勤物者式膿數獴，可以推衍至此萊品^^羥生的作用；(2)陶

床言式瞬數撼或在其他閾家的萊品使用情況言登明。非陶床^^包括萊理奧毒

性三式瞬°

1.蕖理就瞬

a.蔡效季就酶(PharmacodynamicStudy>PD)

槃效季就瞬是言平估槃物在主要器官(心血管、中福神^及呼吸系

6

篥品非Efe床就臆安全性燒箱,第三版

統）的藻理作用、作用械樽、剜量和反鷹層也系等之研究，就瞬結果卷

此之依摞。此^須在人颼腐床言式瞬前完成。

b.集瓠譯譽海（PharmacokineticStudy,PK）

此項三式瞬保迤行篥物之吸收、分佛、代之射、排泄方面的研究。桑

物在迤入人醴言式瞬前須先謹行勤物言式，瞬>所得的桀勤重矽虞，可作卷第

一期瞌1床言式瞬（人髓槃理就瞬）8寺，萊物在人it吸收、分佛、代^、排

泄謾程的指引，以及作卷陶床就酷:輿勤物之式.驗結果之比率交。

2.毒性言弋族

a.罩一剜量毒性三式瞬

罩一剜量毒性就瞬須先封至少雨程的哺乳^勤物迤行就瞬，始可

暹行人it陶床就，膝。哺乳^勤物包含嚼醬美真及非嚼商類真勤物2，嘴衢

物一般最常使用大鼠和小鼠，近貌、雄交或混合品系均可，但就

，族勤物須來自健康及特性^定完全之槿源；非嚼詼^勤物一般最常使

用狗，Beagles或其他'幺屯槿品系狗均可。

b.重覆野］量毒性言式瞬

重覆剜量毒性者式瞬的三式瞬遇期須依言亥槃物符謹入陶床者尤膝的那

一他F皆段及給蕖期^而定（表一、二）。一般勤物毒性言尤瞬須迤行雨槿

或以上的哺乳^勤物，而就瞬遇期不得短於人醴床三式瞬的遇期。

7

篥品非Ki床就驗安全性熄靶第三版

表一、人醴陶床就瞬第一、二期典重覆剜量毒性言尤驗言式瞬遇期封照表

陶床^^言式瞬遇期a重覆膂J量毒性就瞬言式,瞬遇期

32M2M

3M固月1他月

￡3他月3值1月

36假］月6他月

〉6位1月6彳固月

a某些狀況下，人醴臣名床高無族的就瞬遇期t?依1^,瞬需要延房，比重覆膂j量毒性

就瞬的^^遇期房。

表二、人it陶床言丸瞧第三期典重覆膂］量毒性言式遇期封照表

陶床三式瞬就,檢遇期一重覆剜量毒性就瞬就瞬期

W2遇1倡1月

W1值1月3假1月

〉1他月6位1月

a某些狀況下，人醴陶床就瞬的言式膿遇期t■依官式膿需要延晨，比重覆膂］量毒性

就瞬的^^遇期房。

C.局部容言午剜量言式瞬

局部容言午剜量言式瞬是以使用未來人颼陶床使用的相同■桀途彳空

及部位迤行給萊，覲察給萊部位的反鷹，押估其局部容言午剜量，此^

瞬鄉真在人n陶床之式，膝前完成。

d.基因毒性試瞬

在謹行人it陶床言式瞬前，一般須以it外致突燮性洌招式方法言平估言式

,族物封基因之突燮輿染色it之^害情形，若就瞬筐生隔性反鷹，M'l

須迤行其他致突燮性洌也式。才票型的粽合基因毒性言式瞬即須在陶床就瞬

第二F皆段^始前完成。

8

篥品非Efe床就臆安全性燒箱,第三版

e.致癌性言式瞬

一般完整的致癌性官式瞬不需要在人颼麻床者式，瞬前謹行，除非有其

他因素考量。凡封於（1）未來須持■萊6施］月以上之蕖品，（2）謾

去之妻婦虞^示此^別之藻品可能引起致癌性者，（3）蕖品之作用檄樽

推測可能有致癌性者，（4）重覆剜量毒性之言式瞬結果^示有踵瘤生成

現象之藻品，（5）藻品之成分或其代翡tl物晨期停留在名且微中，羥生

局部的'組■微作用或病理生理反鷹，或（6）基因毒性就瞬結果暴直示有致

突燮性存在之藻品等，均鷹在萊物上市前完成致癌性洌也式。但是若就

，瞬物^只女十*才有限的特定疾病或病患謹行治瘤■，且言亥就瞬物■病患

的治瘵十分有效畤，可視需要而在藻物攫準上市彳灸迤行。

f.生殖典彝育毒性言式瞬

生殖奧彝育毒性言式瞬鷹視給萊封象的需要而迤行。若陶床言式膿之

受言式者卷男性和不具生育力之女性，而重覆剜量毒性言式瞬結果^示言亥

言式瞬物^生殖器官不造成任何^害，刖生殖典彝育毒性第一期就瞬

只須在陶床^^第三F皆段^始前完成。具生育力之女性可參典尚未迤

行生殖毒性就瞬之言式瞬物的陶床三式瞬，但必須、小心簽控就瞬

遇程，包括謹行椀孕檢查、使用高效率之避孕方法及在硅考忍的生理期

彳發，方可暹入陶床三式瞬，期衾附受三式者同意耆，同意耆須告知受^

者言如式瞬物^可能潛在的危險■性。

若第三F皆段陶床^^包含使用高效率之避孕方法之具生育力女

性，劃生殖典會育毒性第一、二期官式瞬須在陶床者式^^始前完成，除

非有其他因素考量，生殖典被■育毒性第三期言式瞬可在萊物取得上市官午

可前完成。

若具生育力之女性不使用高效率之避孕方法或，澳孕情況不明

者，即生殖典裝育毒性第二、三期言式瞬及基因毒性言式瞬須在陶床三式瞬

^始前完成。

若it孕之女性參典陶床三式瞬，1亥言丸瞬物^^先完成生殖典彝育及

基因毒性言式瞬，方可迤行EM床^^。

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篥品非Efe床就臆安全性燒箱,第三版

g.其他毒性^^

若以上黑槿毒性t^，瞬結果骸示言亥^^物^具有特定的毒性，M'l

迤行其他特定的毒性言式瞬。

二、1式瞬中新萊之申^

若非陶床言式瞬結果^示新桀品的安全性已足以謹行初步的陶床言式瞬

畤，劃贏1商可向彳著生署提出試瞬中新萊申言青，幺受衢生署官午可彳發方可造行人

it陶床1式,瞬。

提出就瞬中新萊申^畤，須至少具借以下雨^資料：（1）所有非腐床

瞬之桀理作用、萊物勤力^、毒性、或安全性資料，及藻品之物理、化

^性^、符合GMP規定之裂造輿品管步,驟；（2）陶床言式瞬言十副耆：可言登

明萊品的人It陶床安全性輿效用（治瘤■、^防或^斷）之辭幺田陶床寺式瞬言十

t'j，同畤椀附其他輿腐床者式瞬有^的資料，如^^主持人及主要憤同人具

之擘、^屣及其所受奇?束之背景等資料，及受言式者同意善；（3）人颼言式瞬

委具膏■同意函°

三、W式瞬用萊品使用言午可之塞核（萊事法第五修）

衢生署#H式瞬用萊品之申言青，依他案謹行雷查，決定桀品的安全性是

否符合謹行人颼言式瞬的檄型>同畤檢查陶床者式，酷言十副耆，以硅保受言式者之

安全。生署塞核通謾彳灸，申言青者即可^始謹行陶床就瞬。若塞查謾程

中出現以下所述的情況，刖不能迤行陶床之式瞬：

1.言式瞬用萊品之使用言午可的申言青資料中，加輾足多勺的資言fU平估桀品陶床就

瞬的安全性。

2.床就，膝言十重善中所列的主持人，其^^及所受的ti|^不足以孰行

陶床IC瞬之覲察。

3.言式瞬主持人所依循之相萊品的安全性輿效用之資料有^^、奉音言吳、或

內容不膂全之情形。

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桑品非陶床就瞬安全性規靶第三版

四、腐床考弋瞬4

麻床三式瞬是萊品彝展的謾程中最重要也是最困藁隹的步.驟，若桀品能多勺

通遇腐床就瞬，彳好生署揩根撼造些腐床三式瞬結果決定是否核準^蕖品的上

市。衢生署封迤行陶床就瞬的萊品有敕II格的才票型，其規定卷：(1)蕖品

迤行陶床試瞬畤，試膝主持人須卷三式瞬用桀品使用言午可申言青耆中所指定的

人員；(2)而陶床三式，膝步，驟即須依腐床言式瞬言十副善中的方法迤行；(3)造

行就瞬的軍位須符合蕖品僵良腐床言式瞬燒靶(GCP)的才票型5,以保^病

人的耀益輿保持陶床言式瞬數撼的完整。陶床寺式瞬一般分卷三值1F皆段迤行：

第一F皆段：封2()~80名健康自原直者給藻，以了解桀品在人it之吸

收、分怖、代翡寸、排泄情形及安全性，硅定人颼忍受

之剜量靶圉，及可能引起的不良反＞1。

第二P皆段：逗攆至少10()~2()()位自原直病患謹行，以了解言亥桀品可

能之瘵效，旋了解蕖品在患者醴內之吸收、分佛、代

W、排泄之情;%，碓定治瘵?膂］量及其治瘵?多6圉°

第三F皆段：本I5皆段在多重翳瘵中心或檄情逗攆足多勺特定的患

者，謹一步碓言忍桀品之瘵效，ji藉由多數患者之治

糠，碓定遹鷹癥，it偵測桀品禁忌、不良反＞＜之彝生

情形，取得注意事項、藻品交互作用等之資料。

第四F皆段(新萊盛視期)：劍?封核準上市之新藻品，卷更了解其使用情形，

於上市彳系列入售彳爰盛祝，以了解萊品之不良反鷹彝生

情形、彝掘罕兄之不良反鷹，或了解是否有其他新逾

鷹癥。

五、新桀上市言午可之申言青3

由於衢生署是根撼新桀品上市申言青所椀送的官式瞬數獴決定桀品是否

安全、有效而能上市，因此此步驟是蕖品上市官午可最重要的步，驟。就瞬罩

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篥品非Efe床就臆安全性燒箱,第三版

位或感1商須依其言式瞬數摞提出萊品言午可上市的申言青。新藻品上市申言青文件

包含所有勤物典陶床^^的結果，辭幺田的萊品成分及其分析資料，藻品在

裂造、慮理、包裝謾程中的方法、W殳倩、及修件，以及其他的相^資方孔，

如持^暹行中的新陶床數擄:，以及最《冬定案的筐品檄示。

六、新桀上市言午可的窖核3

新萊上市的塞核是封蕖品暹行更仔索出的分析輿塞查。若在塞查謾程不

利於蕖品安全性輿蕖效的結果疇，律亍生署符由蕖物^^委員曾事家委具封

席:商提出建衢生署封申言青案做出;夬定彳灸，須行文言式瞬罩位及席1商告知

申言青案是否通謾，若申言青案未攫通謾，曹^明衢生署的決定，席:商如何改

謹可以有申覆的械含，但以一次卷限。若申言青案通謾'更借亥桀品即可上市

販售；若申^案須迤行某些修正方可通謾，劃麻1商須揩修正謾彳發的申^案

交由衢生署再寄核，以掩得正式的上市言午可。

參考文獻

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"'GuidelinefortheTimingofNon-ClinicalSafetyStudiesfortheConductof

HumanClinicalTrialsforPharmaceuticals^^.(Step3)

2.SiglinJ.C.andRutledgeG.M.(1995).LaboratoryAnimalManagement.

In:CRCHandbookofToxicology,ppi-50,DerelankoM.J.andHollinger

M.A.ed.,CRCPress,BocaRaton.

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5.行政院衢生署(1997)。萊品侵良陶床者式瞬提4屯。

12

桑品非陶床就瞬安全性規靶第三版

圜一、新化^^品上市流程圃

若

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申學青新蕖上市(NDA)

耳檢附所有相居身資料向衢生署申^新^言午可

(NewDrugApplication)

V

謹行第四期人颼陶床^膿（簽祝中的新n上市彳爰不良反鷹追^^查）

13

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圈二、生物裂剜上市流程圈

生

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三

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申^新粱上市(NDA)

(NewDrugApplication)檢附所有相^資料向南生署申it新槃rr可上市

迤行第四期人颼陶床^^（盛視中的新槃,

上市彼不良反鷹追6^^查）

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