MDR時代院內感染的診療思路1目前一頁\總數三十九頁\編于十四點我國耐藥形式嚴峻我國，“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高檢出率(%)產ESBL大腸埃希菌MRSA產ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*耐萬古霉素屎腸球菌*在G-菌中的檢出率朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329目前二頁\總數三十九頁\編于十四點回本溯源:診療感染性疾病的立足點1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6(suppl):S1202-S1210.2.DelacherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:733-739.患者藥物細菌挽救生命目前三頁\總數三十九頁\編于十四點從容應對，挽救生命:

始終從三個角度考慮臨床治療方案1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6(suppl):S1202-S1210.2.DelacherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:733-739.細菌-患者：是否危及生命細菌-藥物：是否存在MDR感染風險藥物-患者：是否依循PK/PD的原理用藥目前四頁\總數三十九頁\編于十四點關注一：是否危及生命關注二：是否存在MDR感染風險關注三：是否依循PK/PD的原理用藥“三個關注”MDR時代，院內感染核心診療思路目前五頁\總數三十九頁\編于十四點HAP患者風險評估

根據各種評分標準，評估患者是否為重癥肺炎臨床常用評分標準評分標準PSI1CURB-652年代19972003主要內容20個臨床及實驗室指標分為5個風險等級分為輕度，中度，重癥5項臨床易于觀察的評價指標,包括意識，尿素，呼吸頻率，血壓和患者年齡優點可很好的區分患者應接受門診治療還是住院治療簡單易行1.FineMJetal.NEnglJMed.1997;336:243-250.2.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-382.臨床醫生可采用CUBR-65評價標準快速評估肺炎患者病情有條件的情況下，可參考PSI評價標準評估患者疾病嚴重情況及時采取有效的處理措施目前六頁\總數三十九頁\編于十四點HAP患者風險評估

根據患者臨床表現/體征，評估是否為重癥肺炎中華醫學會呼吸病學分會.中華結核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655重癥肺炎診斷標準：出現下列征象中1項或以上者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察，積極救治，有條件時，建議收住ICU治療意識障礙呼吸頻率≥30次/min動脈血氧分壓(PaO2)<60mmHg，PaO2/吸入氧分數值(FiO2)<300，需行機械通氣治療動脈收縮壓<90mmHg并發膿毒性休克X線胸片顯示雙側或多肺葉受累，或入院48h內病變擴大≥50%少尿:尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或并發急性腎功能衰竭需要透析治療目前七頁\總數三十九頁\編于十四點重癥感染患者治療策略：降階梯治療起始經驗性廣譜治療1.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.2.NiedermanMS.CurrentOpinioninCriticalCare2006,12:452–4573.蔡少華.中國藥物應用與監測.2007;2:1-412定向窄譜治療獲得可靠的細菌培養和藥敏結果后，及時換用有針對性的窄譜抗菌藥物降階梯治療可降低抗菌藥物的過量使用，減少耐藥的發生根據微生物培養結果從廣譜治療轉向窄譜治療包括治療適當和治療充分兩個方面為達到充分治療的目的不僅需要使用正確的抗生素，而且需要合理的劑量、療程、給藥途徑，感染部分較高的穿透力，必要時可聯合治療目前八頁\總數三十九頁\編于十四點起始充分治療顯著降低患者病死率病死率LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療n=24不適當治療n=16治療延誤n=36不適當治療＋治療延誤n=521999年-2003年在6所阿根廷醫院76例VAP患者中進行的一項前瞻性、觀察性隊列研究**#*P<0.01vs起始充分治療#P<0.05vs起始充分治療與起始不適當治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降目前九頁\總數三十九頁\編于十四點起始充分治療加快機體功能恢復，改善預后IbrahimEHetal.Chest2000;118;146-1551997-1999年對492例ICU血液感染患者進行的一項前瞻性隊列研究起始充分治療明顯縮短患者上呼吸機的時間起始充分治療明顯減少獲得性器官功能紊亂患者比例時間(天)P<0.001百分比P=0.009n=147n=345n=147n=345目前十頁\總數三十九頁\編于十四點關注一：是否危及生命關注二：是否存在MDR感染風險關注三：是否依循PK/PD的原理用藥“三個關注”MDR時代，院內感染核心診療思路目前十一頁\總數三十九頁\編于十四點MDR致病菌感染危害嚴重一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預后的影響患者百分比(%)MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22目前十二頁\總數三十九頁\編于十四點ATS指南：

MDR感染風險是決定抗菌治療方案的關鍵ATS指南：是否存在MDR致病菌感染風險、是否為晚發HAP是決定起始經驗性治療方案的關鍵ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416MDR:多重耐藥；HAP:醫院獲得性肺炎MDR肺炎的主要危險因素近90天內使用抗菌藥物治療住院時間≥5天社區/醫院科室中抗菌藥物耐藥率高伴有HCAP危險因素近90天內，住院時間≥2天居住于護理院或長期護理機構家庭靜脈輸液治療(包括抗菌藥物)30天內慢性透析家庭創傷護理家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療目前十三頁\總數三十九頁\編于十四點IDSA指南

MDR感染風險是調整經驗性治療方案的關鍵FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素VRE：早期加用利奈唑胺或達托霉素ESBLs：早期使用碳青霉烯類藥物KPCs：早期使用多粘菌素E或替加環素2010年IDSA粒缺發熱指南中對高風險患者推薦碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療若初始抗菌藥物耐藥或有并發癥時，可加用其他抗菌藥物目前十四頁\總數三十九頁\編于十四點產ESBL腸桿菌、銅綠假單

胞菌、不動桿菌屬是導致院內感染的主要耐藥菌G-菌是導致院內感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以腸桿菌最為常見，其次為不動桿菌屬及銅綠假單胞菌數據來自2010年CHINET耐藥監測結果我國耐藥形式嚴峻，耐藥G-菌檢出率高檢出率(%)產ESBL大腸埃希菌產ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌**在G-菌中的檢出率朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329目前十五頁\總數三十九頁\編于十四點產ESBL腸桿菌感染高危因素-1參數ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值近期使用抗菌藥物24(64.9)50(42.0)0.015頭孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025醫院獲得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒細胞減少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手術治療2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制劑18(48.6)69(58.0)0.318中心靜脈插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重癥膿毒血癥15(40.5)32(26.9)0.114研究顯示：醫院獲得性感染，入住ICU，既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產ESBL腸桿菌感染的高危因素KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.對156例大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血癥血液惡性腫瘤患者的數據分析，評估血液惡性腫瘤患者產ESBL腸桿菌感染的高危因素及預后目前十六頁\總數三十九頁\編于十四點產ESBL腸桿菌感染高危因素-2參數病例組(n=91)對照組(n=91)OR(95%CI)P值住院時間>14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)<0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口術/經鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)<0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)<0.001中心靜脈內插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)<0.001機械通氣15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)<0.001既往抗菌治療58(63.7)16(17.6)——<0.001研究顯示：住院時間延長，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產ESBL大腸埃希菌感染的高危因素多因素回歸分析顯示，留置導尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治療(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-頭孢菌素治療是產ESBL大腸埃希菌感染的獨立風險因素WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316一項回顧性、病例對照研究，評估血流感染患者產ESBL腸桿菌感染的高危因素目前十七頁\總數三十九頁\編于十四點既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療)醫院獲得性感染住院時間>14天入住ICU插管(包括胃造口術/經鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機械通氣1.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.2.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316產ESBL腸桿菌感染的高危因素目前十八頁\總數三十九頁\編于十四點MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素-1參數非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%CI)P值鮑曼不動桿菌定植4(16)11(45.8)4.42(1.17-16.92)0.02感染前住院時間3(0-50)15.5(0-94)1.04(1.002-1.08)0.008入住ICU3(12)9(37.5)4.40(1.02-18.99)0.04既往使用抗菌藥物14(56)24(100)——<0.001抗菌藥物數量2(1-6)4.5(2-9)1.89(1.16-3.07)0.003經鼻胃管6(24)16(66.7)6.33(1.81-22.11)0.003中心靜脈插管3(12)17(70.8)17.81(4.00-79.28)<0.001機械通氣4(16)14(58.3)7.35(1.92-28.14)0.002APACHEII評分17(4-35)24(14-45)1.11(1.02-1.21)0.005研究顯示，入住ICU，長期住院，鮑曼不動桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.一項前瞻性病例分析，評估MDR鮑曼不動桿菌所致菌血癥的高危因素目前十九頁\總數三十九頁\編于十四點MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素-2參數病例組(n=63)對照組(n=63)OR(95%CI)P值鮑曼不動桿菌定植17(27.0)3(4.7)7.99(2.1-30.6)0.002近期接受抗菌治療58(92.1)44(69.8)6.10(1.2-29.9)0.026抗菌藥物的數量2.6±1.51.8±1.71.35(1.0-1.8)0.026近期接受侵襲性操作24(38.1)8(12.7)4.17(1.6-11.1)0.004多因素回歸分析顯示：鮑曼不動桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123一項回顧性、病例對照研究，評估MDR鮑曼不動桿菌所致菌血癥的高危因素目前二十頁\總數三十九頁\編于十四點鮑曼不動桿菌定植住院時間延長(達15天)入住ICU插管(包括經鼻胃管、中心靜脈插管)機械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者)重癥感染(APACHEII評分達24分)1.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.2.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素目前二十一頁\總數三十九頁\編于十四點MDR銅綠假單胞菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析參數MDR銅綠假單胞菌(n=40)對照組(n=212)OR(95%CI)P值化療13(32.5)26(12.2)3.44(1.43–7.93)0.001皮質激素治療19(47.5)27(12.7)6.19(2.74–13.80)<0.001中性粒細胞計數<500/mm38(20)5(2.3)10.35(2.74–42.18)<0.001外科引流14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001全身營養14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001住院時間41±2320±29——<0.001中心靜脈插管35(87.5)45(21.2)25.97(9.25–88.40)<0.001機械通氣21(52.5)22(10.3)9.54(4.14–21.84)<0.001經鼻胃管14(35)27(12.7)3.68(1.56–8.34)<0.001尿路插管24(60)56(26.4)4.17(1.95–9.02)<0.001既往接受抗菌治療31(77.5)83(39.1)5.35(2.32–13.36)<0.001TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.一項回顧性病例對照研究，評估銅綠假單胞菌感染的高危因素及預后目前二十二頁\總數三十九頁\編于十四點粒細胞缺乏(粒細胞計數<500/mm3)外科引流及全身營養住院時間延長(>20天)插管(包括經鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質激素治療TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素目前二十三頁\總數三十九頁\編于十四點24細菌共同點不同點產ESBL腸桿菌感染長期住院(>14天)入住ICU既往接受抗菌治療插管(如尿路插管、中心靜脈插管、經鼻胃管)機械通氣尤其與既往接受頭孢菌素或青霉素治療相關MDR鮑曼不動桿菌感染鮑曼不動桿菌定植MDR銅綠假單胞菌感染住院時間更長，多>20天化療、皮質激素治療、外科引流、全身營養、粒細胞缺乏(粒細胞計數<500/mm3)了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以幫助我們做好院感防控工作，也有助于臨床醫生評估患者可能存在的感染，為經驗性治療提供依據多重耐藥G-菌感染高危因素匯總目前二十四頁\總數三十九頁\編于十四點針對不同的MDR致病菌感染，應如何經驗性治療？MDR致病菌感染推導路線圖

（依據高危因素）患者存在以下高危因素：住院時間≥5天)、入住ICU、既往接受抗菌治療(90天內）、插管、機械通氣考慮可能存在MDR感染風險首先考慮產ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療;留置導尿管;國內產ESBL菌株感染高發;醫院或科室高發既往接受化療、皮質激素治療、粒細胞<500;住院時間延長>20天鮑曼不動桿菌定植;近期接受侵襲性操作;住院時間延長>15天;考慮銅綠假單胞菌感染根據患者臨床表現/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風險；但另一方面，臨床不動桿菌定植更為多見HAI目前二十五頁\總數三十九頁\編于十四點核心目標：挽救生命針對可能的致病菌，結合臨床表現能單藥的就單藥，單藥無法解決問題的，選擇有協同作用的藥物聯合治療

MDR感染治療原則目前二十六頁\總數三十九頁\編于十四點產ESBL腸桿菌感染：首選碳青霉烯

產ESBL腸桿菌對碳青霉烯類藥物依然高度敏感呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):340-347數據來自Mohnarin2009年度報告：腸桿菌科細菌耐藥監測結果，致病菌來自全國114家醫院臨床非重復致病菌產ESBL大腸埃希菌對碳青霉烯的敏感率最高，>99%產ESBL肺炎克雷伯菌對碳青霉烯的敏感率最高，>98%目前二十七頁\總數三十九頁\編于十四點產ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類單藥治療

碳青霉烯類藥物有效降低患者病死率碳青霉烯類治療產ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥)，患者14天死亡率最低PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.14天死亡率(%)碳青霉烯類氟喹諾酮類頭孢菌素類內酰胺/

內酰胺酶抑制劑(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)目前二十八頁\總數三十九頁\編于十四點產ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類單藥治療

碳青霉烯類起始經驗性治療，患者21天病死率最低OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P<0.001

對97例起始充分治療患者亞群分析β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素亞胺培南/美羅培南(n=28)β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑(n=33)氨基糖苷類(n=20)環丙沙星(n=16)百分比(%)起始充分治療的產ESBL腸桿菌血流感染患者，采用亞胺培南或美羅培南治療其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.目前二十九頁\總數三十九頁\編于十四點碳青霉烯是治療

產ESBL腸桿菌感染的單藥首選碳青霉烯類被推薦為治療產ESBL腸桿菌感染的首選藥物2010年在Drugs發表的一篇關于產ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：肺炎、菌血癥、腹腔感染、復雜尿路感染類型一線用藥備選用藥社區感染厄他培南阿米卡星院內感染亞胺培南美羅培南阿米卡星PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前三十頁\總數三十九頁\編于十四點鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–33939-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養結果回報后的特異性治療若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E（一線），或替加環素（二線）HAP：醫院獲得性肺炎熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦目前三十一頁\總數三十九頁\編于十四點MDR鮑曼不動桿菌感染：

亞胺培南+頭孢哌酮/舒巴坦聯合治療對25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246FICIs(部分抑菌濃度指數之和)=聯合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯合時乙藥的MIC/乙藥的MIC目前三十二頁\總數三十九頁\編于十四點病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類

+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17).KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.碳青霉烯聯合舒巴坦

顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯合治療，

MDR鮑曼不動桿菌菌血癥患者病死率明顯下降目前三十三頁\總數三十九頁\編于十四點34銅綠假單胞菌感染：

碳青霉烯+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯合50%的菌株出現協同或部分協同作用亞胺培南與異帕米星聯合50%的菌株出現協同或部分協同作用對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外