靜脈溶栓學習患者隨機分為阿替普酶0.9mg/kg或安慰劑組，主要終點為優良結局(90天時mRSO-l)o試驗預計納入800名患者，但由于停止資助，納入503名患者后試驗提前終止。34%的患者為顱內血管閉塞。阿替普酶的優良預后的校正OR為1.61(95%可信區間：1.09-2.36,P=0.02),較好功能預后cOR為1.62(95%CI：1.17-2.23,P=0.003)。阿替普酶還與sICH風險非顯著增加(2.0%vs.0.4%,P=0.15)和90天死亡率非顯著增加(4.1%vs.1.2%,P=0.07)相關。使用0.6rng/kg的阿替普酶進行的醒后和發病時間不明急性缺血性卒中溶栓試驗(THAWS)使用了與WAKE-UP相同的患者選擇標準，MRI上DWI-FLAIR不匹配的患者隨機分為低劑量阿替普酶(0.6mg/kg)或安慰劑組。在WAKE-UP試驗陽性結果發表之后，試驗提前終止，計劃納入的300名患者，最后僅納入131名，導致證據質量較低。本試驗發現，阿替普酶組和對照組在三個月時的優良結局(mRS評分0-1)沒有差異(RR0.97,95%CI：0.68-1.41,P=0.89)。死亡也沒有差異(RRO.85,95%CI：0.06-12.58,P>0.99)。阿替普酶組只有1名患者出現sICH,而安慰劑組為0。CT或MRI：核心/灌注不匹配EXTEND試驗使用CT或MRI核心/灌注不匹配來選擇225名卒中發作后4.5-9小時(或3-9小時，取決于國家指南)或醒后卒中(如果距離睡眠中點不到9小時)患者，將阿替普酶與安慰劑進行了比較。入選標準為梗死核心體積W70ml,絕對灌注損傷體積>10ml,灌注與核心之間的不匹配比率〉1.2。試驗計劃納入310名患者，在WAKE-UP陽性結果發表后，在納入225名患者后試驗失去平衡研究提前終止。研究發現，阿替普酶與良好的結局相關（90天時niRSO-1：調整后的RR1.44,95%可信區間：1.01-2.06,P=0.04）o值得注意的是，如果研究人員使用了調整后Poisson回歸和主要終點mRSO-1以外的其他分析方法，該研究將無法證明阿替普酶的優越性。然而，統計分析計劃是在數據庫鎖定之前確定的，因此結果是有效的。干預組和對照組總體平衡良好，但阿替普酶治療的患者年齡稍大，根據核心梗死和NIHSS評分，卒中更嚴重，這可能是未經調整分析中主要和次要臨床終點缺乏統計意義的原因。阿替普酶組發生sICH的風險更高（校正RR7.22,95%CI：0.97-53.5,P=0.05）。三個時間段（4.5-6小時;6-9小時;醒后卒中：交互作用P=0.41）的治療效果沒有顯著差異。146名（65%）患者為醒后卒中,在醒后患者亞組中，經校正的優良預后RR為1.53（95%可信區間：0.97-2.43）o個體參與者數據Meta分析最近，未知起病時間卒中溶栓試驗（EOS）研究人員進行了一項系統回顧和個體參與者數據薈萃分析，該研究是在先進成像指導下，對明起病時間不明的卒中患者進行阿替普酶IVT的隨機對照試驗。共有843名患者參與了基于DWI-FLAIR不匹配（WAKE-UP和THAWS）或核心/灌注不匹配（EXTEND和ECASS-4）的研究。使用RAPID軟件自動重新處理灌注數據，作者使用EXTEND試驗中缺血不匹配的定義進行分析（梗死核心體積W70ml,絕對灌注損傷體積〉10ml,灌注和核心之間的不匹配比率＞1.2）o最后一次正常與治療開始之間的中間時間為10.5小時,85%的病例采用MRI成像。與安慰劑或標準治療相比，IVT與良好的結局（主要終點:校正or1.49,95%CI：1.10-2.03,P=0.01；12=27%）和更好的功能結局（校正cOR1.39,95%CI：10.0-1.80,P=0.02）顯著相關，以更高的sICH風險（3%vs.0.5%,P=0.02）和三個月內的死亡率為代價（校正0R2.06,95%CI：1.03-4.09,P=0.04）。阿替普酶的效果在預定義的亞組中是一致的，包括成像方式（CTvs.MRI）和大血管閉塞狀態。值得注意的是，25%的大血管閉塞患者沒有進行機械取栓。盡管基于EOS薈萃分析，我們對MRIDWI-FLAIR不匹配患者的建議主要是由WAKE-UP試驗的結果建議的，該試驗使用標準劑量的阿替普酶，而不是使用0.6mg/kg劑量的小型THAWS試驗。兩項研究均提前終止。我們認為證據質量較高，因為樣本量相對較大，WAKE-UP研究特別關注癥狀發作時間未知的患者，并且IVT的優越性在次要終點上得到了一致的觀察。對于CT或MRI灌注核心/灌注不匹配且發病時間未知的患者，出于幾個原因，我們將證據質量評定為中等。首先，沒有一項基于灌注不匹配的研究專門針對發病時間未知的患者，因此證據來自于兩個相對較小的RCT中過早停止的患者亞組。其次，僅在使用EXTEND試驗的灌注標準（與ECASS4試驗略有不同）重新分析單個患者的成像數據后，才證明IVT與優良結果之間的相關性。基于每個原始研究的灌注錯配標準，相關性不顯著（0R1.56；0.81-3.02）°值得注意的是，在EOS個體參與者數據薈萃分析中，根據EXTEND標準，只有54%（n=221）的灌注成像評估患者存在缺血半暗帶不匹配。然而，由于該分析顯示了IVT的明顯獲益（調整后的0R為2.14,95%CI：1.11-4.12）,因此我們強烈建議在這種情況下使用IVTo目前沒有隨機數據可以對計劃接受機械取栓且也符合IVT條件的醒后卒中患者提出建議;對于這種情況，請參閱下面的專家共識聲明。其他信息截至2020年9月，兩項針對醒后卒中患者的靜脈溶栓治療試驗正在進行中（NCT03181360[TIST]和NCTO1455935[WASSABI]）。2、在持續時間〈4.5小時的急性缺血性卒中患者中，使用替蔡普酶的IVT是否比使用阿替普酶的IVT導致更好的功能結局？證據分析替奈普酶比阿替普酶具有藥理優勢，具有較高的纖維蛋白親和力，半衰期較長，可單次靜脈注射給藥。我們確定了3個比較替奈普酶和阿替普酶在未選擇的急性缺血性卒中患者中的隨機對照試驗，為了限制meta分析的異質性，我們將在下一節中討論兩項比較替奈普酶和阿替普酶的試驗，這些試驗是在選定的因大血管閉塞引起的急性缺血性卒中患者中進行的。在替蔡普酶治療急性缺血性卒中（TNK-S2B）的HB/III期試驗中，H2名患者在卒中發作后3小時內隨機使用替奈普酶0.Img/kg^O.25mg/kg>0.4mg/kg或阿替普酶0.9mg/kg0試驗的第一步旨在通過綜合結果測量來確定替蔡普酶的最佳劑量，第二步旨在測試該劑量在改善三個月后的功能結果方面是否優于阿替普酶0.9mg/kg,由于入組緩慢而提前終止。自適應劑量選擇程序表明，由于sICH過過高（發病率15.8%,95%CI：5.5-37.6%）,0.4mg/kg的替奈普酶良好預后率低于其他兩種劑量。3個月時功能預后良好(mRS0-2)的患者比例在治療組之間沒有差異，但該研究在這一分析方面不足。在替蔡普酶-阿替普酶卒中溶栓試驗評估(ATTEST)試驗中，104名患者在卒中發病后4.5小時內隨機分配到替奈普酶0.25mg/kg或阿替普酶0.9mg/kg組。主要指標為24-48小時挽救缺血半暗帶的百分比，定義為基線CT灌注定義的半暗帶體積減去24-48小時CT平掃梗死體積。CT血管造影顯示四分之三的患者有動脈閉塞。未行機械取栓。90天時mRS評分為0-1(OR1.1,95%CI：0.3-3.5)或sICH的主要結果指標或次要結果指標無顯著差異。在挪威替奈普酶卒中試驗(NOR-TEST)中，在45小時內的卒中發作或醒后卒中的1100名患者中隨機使用替奈普蛋白酶0.4mg/kg或阿替普酶0.9mg/kgo該試驗旨在顯示替奈普酶的優越性，主要結局指標是3個月時的良好結局(mRS評分0T)。納入的患者為輕型卒中(NIHSS評分中位數為4),18%的患者為類卒中。兩組預后良好的患者比例差異無統計學意義(0R1.08,95%CI：0.841.38,P=0.52),腦出血發生率差異無統計學意義。我們對研究水平的數據進行了薈萃分析，發現在3個月時，無論替奈普酶劑量如何，替奈普酶和阿替普酶在優秀或良好預后的患者比例上沒有顯著差異。兩組腦出血發生率差異無統計學意義。一項已發表的薈萃分析也發現兩個治療組的功能結果相似。證據的質量認為很低。沒有一項試驗旨在顯示替奈普酶與阿替普酶相比的非劣效性。其他信息一項對5項隨機試驗(TNK-S2B、替蔡普酶與阿替普酶治療急性缺血性卒中［TAAS］、ATTEST.NOR-TEST、替蔡普酶與阿替普酶治療缺血性卒中血管內治療［END-IATNK］)的薈萃分析表明，有足夠的證據表明，在急性缺血性卒中中，替蔡普酶不劣于阿替普酶(mRS的風險差異0-1:4%,95%CI：-1%至8%)o然而，這一結果主要是由于薈萃分析中納入了EXTEND-IATNK和TAAIS,與其他試驗不同，薈萃分析僅納入了大血管閉塞患者。此外，NOR-TEST中高比例的類卒中可能會使結果偏向非劣效性。值得注意的是，非劣效性界限是通過比較兩種劑量阿替普酶(0.9mg/kgvs.0.6mg/kg)的RCT數據選擇的。3、在持續時間〈4.5h且有大血管閉塞的急性缺血性卒中患者中，符合機械取栓標準，并且在取栓前考慮靜脈溶栓,用替奈普酶的IVT是否比用阿替普酶的IVT有更好的功能結局？證據分析在TAAIS試驗中，75名患者在卒中發作6小時內隨機接受替奈普酶0.lmg/kg或0.25mg/kg或阿替普酶0.9mg/kgo患者的選擇是基于CT血管造影發現大腦前、中或后動脈閉塞，CT灌注病變體積至少為20ml,至少比CT灌注梗死核大20%o未行機械取栓。兩項共同主要指標是治療后24小時再灌注病變的百分比(通過灌注MRI評估)以及基線和24小時之間NIHSS評分的變化.在這兩個共同的主要結果指標上，替奈普酶優于阿替普酶。在三個月時，合并的替蔡普酶組72%的患者觀察到良好的結果(mRS0-2),而阿替普酶組為44%(P=0.02)o兩組之間癥狀性腦出血的發生率沒有顯著差異。在劑量層分析中，替蔡普酶0.25mg/kg與前24小時的臨床改善相關，三個月后預后良好的患者比例無顯著增加（PR.n）O兩個替蔡普激酶組的sICH頻率相似（4%）oEXTEND-1ATNK試驗比較了202例符合機械取栓標準大血管閉塞（頸內動脈、大腦中動脈Ml和M2或基底動脈）患者在癥狀出現4.5小時內的使用替奈普酶0.25mg/kg和阿替普酶0.9mg/kgo試驗旨在證明非劣效性，但在進行非劣效研究后，按照預先規定進行了優效性研究。主要結局指標是在初次血管造影評估時，再灌注大于受累缺血區域的50%或無可回收血栓，在接受替奈普酶治療的患者中有22%實現再灌注，而接受阿替普酶治療的患者中有10%實現再灌注（非劣效性p=0.002；優勢P=0.03）o替奈普酶與阿替普酶相比具有更好的90天功能預后（cOR1.7,95%CI：1.02.8,根據年齡和基線NIHSS評分調整后P=0.04）o優越預后（P二0.06）、良好預后（P=0.23）或早期神經改善（P=0.70）的患者比例差異無統計學意義。各組中有1%的患者出現癥狀性腦出血。對EXTENDTATNK和TAAIS中大血管閉塞患者的薈萃分析表明，替蔡普酶與完全再通的可能性更高相關（0R2.01,95%CI：1.04-3.87,P=0.04）。此夕卜Bivard等人對TAAIS和ATTEST患者進行了合并亞組分析，表明在69例基線顱內閉塞患者中，替奈普酶與阿替普酶相比，24小時完全再通率更高（71%對43%；p<0.001）,三個月優良預后的發生率更高（TICI0-1級）。該研究還表明，與阿替普酶相比，血管閉塞狀態（完全、部分或無閉塞）是替奈普酶對3個月功能結局積極影響的一個因素（相互作用P=0.01）o其中一些患者有遠端血管閉塞，目前不適合機械取栓。在Bivard等人的匯總分析中，我們對EXTEND-IATNK完全血管閉塞患者亞組進行了研究級薈萃分析。優良結果和較好功能結果的合并OR分別為2.42(95%CI：0.73-8.04)和2.09□EXTEND-1ATNK2是一項隨機試驗，比較了300名隨后接受機械取栓術的患者在卒中發作4.5小時內靜脈注射兩種不同劑量的替奈普酶(0.25mg/kgvs.0.4mg/kg)。