國家執業藥師認證中心研修班課題藥品安全性回顧與經典案例分析REVIEWTHESAFETYOFDRUG-USEANDANALSISOFTYPICALCASE北京大學第四臨床醫學院-北京積水潭醫院中國合理用藥監測網張石革jst_zsg@11月1日-海口1藥品安全性回顧與典型案例的分析第1頁匯報三個組成部分

一.相關藥品不良反應和藥品不良事件若干界定二.溫故知新，國內外經典藥品安全性范例剖析三.近期藥品不良反應信息通報2藥品安全性回顧與典型案例的分析第2頁藥品概述

凡事均含有兩面性，即“福為禍所系”，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反應并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤根錯節、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒無常。藥品和食品安全性已成為全球性嚴重問題！對藥品要一分為二，既要看到有利一面，又要看到不利一面，大多數藥品都有或多或少不良反應。因為基因、性別、年紀、體質、疾病不一樣，個體對藥品療效、不良反應表現都不相同。所以，人們須從本質上認識藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和安全性，時刻保持高度警覺,細微觀察，躲避和降低藥品對人類危害。3藥品安全性回顧與典型案例的分析第3頁藥品概述藥品性損害現已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據報道，美國醫院患者發生藥品性損害而死亡病例每年約為10萬例；據我國ADR監測中心匯報：我國每年發生ADR者約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人，從而增加醫藥費40億元。藥品性損害現已對人類健康組成威脅，成為一個全球性問題，引發人們廣泛關注。依據聯合國公報，除正常和疾病致死外，全球人類主要非正常死因排序為:4藥品安全性回顧與典型案例的分析第4頁全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人數——————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(萬人次)——————————————————————————————1藥品不良反應和不良事件201.02工傷110.03自殺101.04道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰爭50.27艾滋病31.28職業事故21.0——————————————————————————————5藥品安全性回顧與典型案例的分析第5頁另據中國新華社數據顯示：全國因交通事故死亡10.7萬人，工傷事故死亡2.97萬人,包含礦井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由藥品不良反應和事件所致死近50萬人,是上述很多原因4倍

誰是最大殺手？？？藥品安全性問題成為首慮！6藥品安全性回顧與典型案例的分析第6頁藥品不良反應引發法律糾紛依據權威數據統計：我國各級法院受理醫療訴訟案件為170萬例，其中包括藥品糾紛63萬例，占糾紛總數37%。7藥品安全性回顧與典型案例的分析第7頁一.藥品不良反應和事件定義3月4日由國家衛生部與國家食品藥品監督管理局共同頒部《藥品不良反應匯報和監督管理方法》明確界定：藥品不良反應(AdversDrugReactions，ADR)是指合格藥品,在正慣使用方法用量(適應證、劑量、給藥路徑、療程、相互作用)下,出現與用藥目標無關或意外有害反應，即為藥品不良反應。8藥品安全性回顧與典型案例的分析第8頁藥品不良反應定義依據國際醫學科學組織委員會(CIOMS)推薦：分為十分常見、常見、少見、偶見等6級：發生率大于10％者為十分常見發生率在2％～10%％之間者為常見發生率在1％～2％間者為少見發生率在0.1％～1％間者為偶見發生率在0.01％～0.1％之間者為罕見發生率小于0.01％者為十分罕見9藥品安全性回顧與典型案例的分析第9頁何為藥品不良事件？

藥品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)定義與ADR不盡相同。國際協調會議(ICH)定義為患者在用藥時出現不利臨床事件，不一定與該藥有因果關系。FDA定義為患者在應用任何劑量藥品、醫療器械、特殊營養品時出現可疑不良后果。WHO國際藥品監測合作中心定義是患者在用藥時所出現不利臨床事件。10藥品安全性回顧與典型案例的分析第10頁藥品不良反應與事件關系表２．藥品不良反應和不良事件主要區分——————————————————————————藥品不良事件藥品不良反應ADEADR——————————————————————————因果關系：未必一定有必定有原因：不限定于藥品僅限定于藥品樣本量：近期、突發、群體遷延、散發、個體性質：假劣藥、超適應證、超劑量、療程潛在、正常影響：極大較小責任：有無可預知性可預警可防范——————————————————————————11藥品安全性回顧與典型案例的分析第11頁藥品不良反應匯報醫療機構是藥品使用單位，是發覺和監測ADR主要場所和ADR匯報主要起源，醫藥護都有責任匯報。衛生部頒布《藥品不良反應匯報和監測管理方法》中重申：對ADR實施逐層、定時匯報制度，必要時可越級匯報。醫、護、藥等醫務人員一旦發覺可疑ADR或相互作用應馬上匯報。填寫《醫院藥品不良反應速報表》并送醫院臨床藥學室，藥師在收到ADR速報表或電話后，在二十四小時內前往相關病房或患者處調查、詳細統計、分析因果關系、填寫“藥品不良反應匯報表”。12藥品安全性回顧與典型案例的分析第12頁建立藥品不良反應賠償體系

藥品不良反應造成身心傷害和經濟損失，該由誰來負擔責任？在當前這是一個被忽略問題！每一個人在生病用藥時候,一旦遭遇ADR，他們所遭受身心傷害和經濟損失,該由誰來埋單？又該向誰提出索賠？這是人們普遍關心問題。當前，尚在法規上屬于空白。藥品不良反應與不良事件區分在哪里?先請看案例：

13藥品安全性回顧與典型案例的分析第13頁范例1氨基糖苷類抗生素致耳毒性1例旅行者腹瀉兒童在由煙臺返京路途中，中途下車應用慶大霉素8萬IU肌內注射，第4日出現蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內膜損傷、并出現耳聾。我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素而造成耳聾者多達30萬例，占總體聾啞兒童百分比高達30%～40%，而一些發達國家僅有0.9%。春晚，在轟動全球著名舞蹈《千首觀音》中，21位演員中有17位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類抗生素而致聾。14藥品安全性回顧與典型案例的分析第14頁范例2唑類抗真菌藥引發肝損傷北京某醫院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、壞死而死，引發糾紛。當前，已經有46例肝損傷患者死亡，初始表現胃納不佳、惡心、類傳染性肝炎癥狀。咪唑類抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功效異常、中毒性肝炎、肝衰竭等癥狀匯報；灰黃霉素也有肝衰竭報道。15藥品安全性回顧與典型案例的分析第15頁范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發精神病北京郵電大學校醫院為一大三男性感冒患者，在診療有繼發感染下開具環丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學而被索賠。當前，已經有數百例造成精神異常報道。西安交大第一醫院對老年糖尿病合并足感染者靜滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當滴入30ml時，突然出現煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，馬上停藥、糾正心衰、反抗過敏，2小時后出現房顫、血壓降低、呼吸停頓而死。氟喹諾酮類如環丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引發過敏、過敏性休克、精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引發神經系統功效失調、頭痛、失眠。16藥品安全性回顧與典型案例的分析第16頁范例4靜滴萬古霉素出現“紅人綜合征”和嚴重白細胞計數降低成都軍區昆明總醫院治療一肺炎伴咳嗽、少許胸腔積液患者，痰培養有中間葡萄球菌，給予萬古霉素0.5g，bid，連續4日，出現高熱、畏寒、昏迷，白細胞計數為0.9×109/L，緊急停藥，輸血、給予粒細胞集落刺激因子，經3日治療后恢復，白細胞計數為7.09×109/L。分析與藥品直接抑制骨髓相關。另外，萬古霉素靜注過快，可見心臟停搏、變態、紅人或紅頸綜合征(Redmansyndrome)，表現為藥品熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢，面、頸、胸、背、上身、上肢皮膚潮紅或血壓下降、針刺感、疼痛、肌痙攣、心動過速。注射相關發紅由組胺釋放所引發。17藥品安全性回顧與典型案例的分析第17頁范例5靜滴頭孢哌酮出現“失血性休克和低凝血酶原血癥

河南省一人民醫院為１例63歲女性膽石癥患者在圍手術期預防感染,術中應用頭孢哌酮2g，bid,靜滴,于術后3h出現牙齦出血、手術創面滲血，醫師認為是正常手術后出血和牙結石出血，繼續靜滴，結果于術后5h出現失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經搶救無效死亡。頭孢菌素中頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，降低維生素K合成，造成維K依賴性凝血因子合成降低；并減弱凝血功效(低凝血酶原血癥)而致出血。18藥品安全性回顧與典型案例的分析第18頁藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據藥品不良反應發生前提條件是:(1)藥品必須是合格；(2)藥品使用(適應證、使用方法、用量、療程、聯適用藥、無禁忌證)必須正確。(3)對潛在、主要ADR有所提醒,簽署知情同意書。即是說在ADR發生時，藥品生產企業、流通企業、醫院、藥店、醫師、藥師和藥品使用者各方都應是無過失，不應予賠償。但我國相關法規尚不健全，現行糾紛處理中依據公平、公正標準有些是給予索賠！19藥品安全性回顧與典型案例的分析第19頁藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據1.依據侵權法理論，對侵權行為歸責往往存在兩種：過失責任和無過失責任標準。無過失責任標準法律適用必須以全國人大立法為前提，而ADR案件歸責標準在民法通則中找不到依據。2.我國現有行政規章也是不支持單純以ADR提起醫療訴訟。《藥品不良反應匯報和監測管理方法》中要求，ADR反匯報內容和統計是加強藥品監督管理、指導合理用藥依據，不作為醫療事故、醫療訴訟和處理藥品質量事故依據。20藥品安全性回顧與典型案例的分析第20頁藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據3.ADR排除了產品質量法適用。因為ADR并非由藥品質量不合格造成，相反，發生ADR藥品須是合格藥品，而產品質量法調整是存在缺點藥品，就是說生產經營者只要無過失，就無須負擔法律責任。4.ADR也不適用醫療事故處理條例。醫療事故以過失為其主觀過失要件，而ADR是各方無過失，所以不屬于醫療事故。而且醫療事故處理條例要求，“在醫療活動中因為患者病情異常或者患者體質特殊而發生醫療以外”和“在現有醫學科學技術條件下，發生無法預料或者不能防范不良后果”不是醫療事故。21藥品安全性回顧與典型案例的分析第21頁藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據需要強調是在實踐中，并非全部嚴重ADR和ADE發生都與醫療機構或醫務人員無關!我國臨床不合理用藥情況不容樂觀！如在用藥中，醫務人員出現過失或低級錯誤，包含不對癥(坦洛新用于降壓)、超適應證(二甲雙胍用于減肥)、錯用藥(腸球菌感染應用克林霉素)、使用過期藥、超劑量和療程用藥、使用方法錯誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發生ADR后，醫務人員救治不妥或搶救不及時而致患者出現嚴重后果，則要負擔法律責任。這種過失行為與前面幾個情況有著本質不一樣，則轉變為ADE。22藥品安全性回顧與典型案例的分析第22頁范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染北京一著名以創傷、燒傷綜合醫院脊柱骨科為一老人實施腰椎間盤突出矯正術，為預防感染術前3日靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g,bid，而術后繼續應用13日(曾出現腹瀉先兆)，發生嚴重球、桿菌百分比失調，抗生素相關性腹瀉(antibioticassociateddiarrhea,AAD)俗稱偽膜性腸炎或二重感染而死，分析為大量、長久濫用抗生素而引發。后因為無法舉證預防感染應用大量、長久、超廣譜抗生素證據，而敗訴被索賠。23藥品安全性回顧與典型案例的分析第23頁范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染AAD發病率因人群及抗生素差異而不一樣，普通在5%～25%發病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調，使腸道生理性細菌顯著降低，多糖發酵成短鏈脂肪酸降低，未經發酵多糖、有機酸、陽離子滯留腸道引發滲透性腹瀉。(2)抗生素直接作用引發腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細胞內酶活性降低，或與腸內膽汁結合使脂肪吸收降低，造成吸收障礙性腹瀉。

(3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產生腸毒素（毒素A）和細胞毒素（毒素B），毒素A破壞黏膜上皮細胞cAMP系統使水和鹽分泌增加造成分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細胞，引發炎癥、滲出性腹瀉。(4)一些抗生素如紅霉素是胃動素受體激動劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引發腸蠕動改變，造成腹瀉、腸痙攣。氨基糖苷類、多粘菌素、四環素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引發腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細胞內酶活性降低，造成吸收不良性腹瀉。24藥品安全性回顧與典型案例的分析第24頁范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染

研究顯示：第3代頭孢菌素+β-內酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應用抗生素級別越高，AAD出現時間越早為老年人選取抗生素：①依據感染，能應用窄譜低級盡可能不用高級、超廣譜；②能不加β-內酰胺酶不選加酶；③能單一用藥盡可能不聯適用藥；④在用藥4～5天后注意大便性狀，必要時做便球/桿百分比、大便涂片查找真菌。AAD發生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時合并尿路真菌感染者，提議靜滴治療。較長程用藥或聯適用藥時，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復，確保腸道菌群平衡，延遲或降低AAD發生。

吳迪,沈可欣.中華醫院感染學雜志.,17(5):587.周雪艷.中國微生態學雜志,,16(6):376-377.McfarlandLV.antibiotic-assciateddiarrheaDigdis,1998,16:292-307.

25藥品安全性回顧與典型案例的分析第25頁范例7濫用抗凝血藥而引發下肢截癱北京一著名行業醫院骨科實施膝關節置換術，行腰部穿刺麻醉，術后2日發生下肢截癱，檢驗手術、麻醉均未有問題，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，重復分析因為術前1周為預防手術血栓而靜滴肝素鈉造成凝血機制異常而致。后由無法舉證術前應用和說明書有提醒慎重應用，判定為醫療事故敗訴被索賠。肝素鈉尚可引發血小板降低癥(HIT)，并可由HIT發展為血栓，甚至可在停藥后數周發生。美國FDA已于12月提出警示。26藥品安全性回顧與典型案例的分析第26頁范例8濫用坦洛新引發糾紛

北京一著名三甲醫院心內科醫師，為降壓而應用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結果引發糾紛，說明書提醒其適應證為良性前列腺增生。女性患者無前列腺更非前列腺增生，發生投訴而無法舉證而敗訴。坦洛新為選擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C受體，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上α1A受體，改進尿頻、殘尿和排尿困難等癥狀，而非降低血壓。醫生單憑經驗開藥而出現失誤。27藥品安全性回顧與典型案例的分析第27頁案例9頭孢哌酮出現雙硫侖樣反應章丘市一醫院在治療肺炎中應用頭孢哌酮靜滴，出現嚴重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應，經搶救幸免致死。檢驗原因發覺在治療同時給予氫化可松，分析因為氫化可松注射液中含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內經腎氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續氧化分解，造成乙醛在體內蓄積而致“雙硫侖樣”反應。醫生對有害相互作用不知曉。

28藥品安全性回顧與典型案例的分析第28頁案例9頭孢哌酮出現雙硫侖樣反應進入體內酒精需被代謝而排出，90%～98%乙醇在肝臟被氧化代謝，其過程約分為3步：(1)接收由腎臟輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續氧化為乙酸；(3)乙酸繼續氧化為二氧化碳和水。但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，造成中毒。在體內蓄積，出現眩暈、嗜睡、幻覺、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱為“戒酒硫樣反應”或“雙硫侖樣反應”，多在酒后1小時出現癥狀29藥品安全性回顧與典型案例的分析第29頁案例9頭孢哌酮出現雙硫侖樣反應

屬于乙醛脫氫酶抑制劑藥品有許多：包含胰島素、華法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸異山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌藥品有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黃霉素、及含有甲硫四氮唑側鏈結構頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢孟多、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素，為防止雙硫侖樣反應，宜告戒患者在應用上述藥品時及停藥5日內禁酒。同時對含乙醇注射劑如氫化可松、氯霉素等也禁忌應用。30藥品安全性回顧與典型案例的分析第30頁案例10濫用脂肪乳造成死亡6月，四川省樂山醫院為一急性胰腺炎伴腫瘤患者為改進營養和提供熱量，靜滴脂肪乳，一次250ml(25g)，連續5日。造成脂肪代謝嚴重紊亂，而死亡。藥品說明書明確提醒：對嚴重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。

而醫師忽略提醒：胰腺炎發病與膽管阻塞、感染、高脂血癥相關，禁忌脂肪；其次，在說明書有禁忌證指標下應用，造成患者于術前死亡，被起訴。31藥品安全性回顧與典型案例的分析第31頁在法治社會里，國家和社會怎樣對無辜受害者提供救助賠償？

我國應立法建立藥品不良反應賠償救助制度，為降低ADR給當事人帶來經濟損失或風險，我國亟待建立ADR研發與救助機制。設置“中國藥品不良反應研發和救助基金會”，由政府、制藥企業、福利單位合理交納一定百分比，且經過人大立法來確立我國ADR賠償救助制度才是治本之策。ADR賠償救助制度在快速賠償損害，降低各方無過失當事人經濟損失和風險。32藥品安全性回顧與典型案例的分析第32頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應？1.在上市前臨床研究中病例太少因為時間、經費或試驗樣本要求，上市前臨床研究(1～3期)樣本量僅為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶見低至1％以下，罕見甚至低至0.01％以下，不良反應在小量人群中不會被發覺。2.入選病例太輕，有些人為條件,用藥時間又短。3.合并用藥少，合并用藥后相互作用又變幻莫測-酶代謝。西伐他汀+吉非羅齊，出現肌無力致死性橫紋肌溶解不良反應。美國已經有31例患者在服用后死亡，其中有12例匯報中聯合使用了吉非羅齊。8月8日德國拜耳企業企業緊急通知在全球范圍內暫停銷售全部劑量產品。4.研究不規范，報喜不報憂！如美國抗抑郁藥毒性33藥品安全性回顧與典型案例的分析第33頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應？表３．欲發覺1～3例ADR需觀察病例數

(95%把握度)——————————————————————百分率1例2例3例——————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/60009600130001/10000300004800065000——————————————————————34藥品安全性回顧與典型案例的分析第34頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應？35藥品安全性回顧與典型案例的分析第35頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應－有致死聯適用藥1.伊曲康唑+特非那定+紅霉素17.地高辛+依曲康唑2.卡馬西平+地爾硫卓18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麥角胺19.布洛芬+鋰鹽4.環磷酰胺+吲哚美辛20.甲氨蝶呤+復方磺胺甲惡唑5.依那普利+別嘌醇21.美托洛爾+氟西汀6.洛伐他丁+吉非貝齊22.硝苯地平+鎂鹽7.甲氨喋呤+萘普生23.諾氟沙星+茶堿8.對乙酰氨基酚+華法林鈉24.苯妥英鈉+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛25.苯妥英鈉+氯霉素10.卡馬西平+紅霉素26.普萘洛爾+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮27.羅紅霉素+地高辛12.環丙沙星+茶堿28.索他洛爾+地爾硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)29.苯妥英鈉+西咪替丁14.環孢素+地爾硫卓30.鏈霉素+泮庫溴銨15.地高辛+阿普唑侖31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+紅霉素32.咪噠唑侖+舒芬太尼36藥品安全性回顧與典型案例的分析第36頁發覺有嚴重不良反應需要時間！需要代價！藥品有遲發反應，遲發反應常發生于用藥數月、多年乃至數十年后！甚至隔代。如藥品致畸、致癌、致基因突變作用。在上市后大量人群和長時間應用(幾十年)后，才會被報道或發覺副作用和不良反應，這種時滯現象是不足為奇！非那西丁于1887年上市，至1959年才證實其有嚴重血液毒性，對其實施管制已在1974年，前后間隔87年之久；已烯雌酚可致女性陰道癌危險性也經歷60年；苯丙醇胺(PPA)復方制劑(康泰克)于1961年上市，時至由美國耶魯大學進行一項歷時5年有2千多例人群大樣本、對照研究發覺，其可使感冒者發生中風幾率增加50％；對用來減肥者可患中風危險幾率增加了316倍。37藥品安全性回顧與典型案例的分析第37頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應－基因多態

基因組學為碩士物基因組和怎樣利用基因一門科學，能夠處理醫學、藥學、生物學和工業等領域重大問題。其中，遺傳原因、酶學、人類種族和個體差異對用藥有著重大影響。近期研究表明,人類基因組中大約平均每300個堿基對中就有1個發生變異。人類基因組中30億堿基對存在著大量變異體,這些變異體與藥品作用、療效和不良反應親密相關!38藥品安全性回顧與典型案例的分析第38頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應－基因多態39藥品安全性回顧與典型案例的分析第39頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應－基因多態40藥品安全性回顧與典型案例的分析第40頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應－基因多態

肝臟細胞色素P450(CYP)基因(遺傳)多態性(Geneticpolymorphisms)使藥品代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 當前分為四種表型：正常代謝型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)超速代謝型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中間代謝型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間)。人群中有>1%人群發生基因變異即可稱為基因多態性,<1%人群發生基因變異即為自然變異。41藥品安全性回顧與典型案例的分析第41頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應－基因多態42藥品安全性回顧與典型案例的分析第42頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應－基因多態1.缺乏乙酰基轉移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不一樣,既可能無效也可能致嚴重出血。5.阿司匹林在歐美國家兒童服用可出現雷椰綜合征(瑞氏綜合征)，表現為腦水腫，伴隨多器官脂肪沉積，常在有感冒前軀癥狀2～10日后，突發頻繁嘔吐、頭痛、肝功效受損、意識障礙、甚至死亡。但國內兒童大量服用卻少見，仍作為退熱一線用藥，有顯著種族差異。6.中樞性鎮咳藥可待因須有CYP2D6參加，將其代謝成嗎啡才能發揮鎮痛作用，而5％～10％高加索種白人缺乏此酶，所以，口服可待因對其無鎮痛作用。43藥品安全性回顧與典型案例的分析第43頁為何總是在上市很久才發覺有嚴重不良反應－基因多態44藥品安全性回顧與典型案例的分析第44頁二.重大藥品不良事件歷史回顧國外部分：美國磺胺-二甘醇制劑1937年美國田納西洲企業一私人藥廠應用帶有甜味二甘醇替換糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當年就有大量腎功效衰竭患者出現。二甘醇在體內氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個羧基直接相連，其酸性比其它二元酸都強,含有強腎毒性，造成草酸鈣結石、腎損傷和腎衰竭，造成358人發生腎功效衰竭，其中107例死亡。結果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱“磺胺酏”事件。45藥品安全性回顧與典型案例的分析第45頁重大藥品不良事件歷史回顧沙利度胺1963年1957年德國梅瑞企業購置格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮靜藥治療妊娠早期惡心、嘔吐等，以商品名稱“反應停”(Kevodon)作為非處方藥銷售，先后有20多個國家應用。但以后陸續出現畸胎兒，在使用“反應停”前，德國“海豹胎”出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計有10016例，而致出生前死亡約有7000例。史稱“反應停”事件。梅瑞企業在上市7個月后在美國FDA申請注冊，負責審評教授是凱爾西醫生，她認為人為證據多于試驗研究，要求提供對妊娠婦女無害證據(3代生殖毒性)。但企業未做動物試驗而未獲同意。如在美國上市，據教授保守預計還會有10000多例“海豹胎”出現！46藥品安全性回顧與典型案例的分析第46頁重大藥品不良事件歷史回顧己烯雌酚1969年1938年，英國Dodds企業合成了第一個非動物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應用，僅在美國即有近1000萬例妊娠期婦女服用。1966年美國波士頓市婦科醫院在短時間內診療8例患陰道癌14～21歲少女，比同世紀以來報道總數還多，其它醫院陸續也在5年間報道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過己烯雌酚，研究發覺己烯雌酚可致子代女性陰道癌危險比空白組增加132倍，時間經歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女取得索賠270萬歐元。47藥品安全性回顧與典型案例的分析第47頁重大藥品不良事件歷史回顧

小柴胡湯1972年

70年代初，日本津村天堂企業制成“津村小柴胡”顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內津村天堂企業成為世界矚目標制藥企業，財富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額25％。在1990～1994年,日本厚生省對小柴胡湯改進肝功效障礙作用給予認可，并納入國家藥局方，出現百萬患者爭先應用盛況！但以后陸續有引發肺炎報道，自1994年1月至1999年12月,總計匯報發生188例間質性肺炎，其中22例死亡，1997年企業破產，社長津村昭被判處有期徒刑３年。

48藥品安全性回顧與典型案例的分析第48頁重大藥品不良事件歷史回顧青霉素/苯甲醇1984年

鑒于為減緩青霉素鉀鹽肌內注射所致劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國發生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬例，無法恢復。與四環素族抗生素造成牙齒黃染一樣成為一帶人群標識。49藥品安全性回顧與典型案例的分析第49頁重大藥品不良事件歷史回顧左旋咪唑/四咪唑1986年20世紀70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國報道0多例，預計受害人數超出上百萬例，成為神經內科主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經十余年系列流行病學研究，確定致病原因為左旋咪唑/四咪唑。50藥品安全性回顧與典型案例的分析第50頁重大藥品不良事件歷史回顧乙雙嗎啉可造成骨髓造血細胞抑制，潛伏期長，普通為3個月至，我國自1984年～1992年有相關性白血病140例。患者以20～50歲最多。其早在1985年被WHO禁用，1月才被列為國家不良反應監測中心第一期通報名單，被停用。51藥品安全性回顧與典型案例的分析第51頁重大藥品不良事件歷史回顧關木通龍膽瀉肝丸中關木通含有馬兜鈴酸,北京大學第一醫院、中日醫院搜集治療國內第1例造成腎損傷者，其后陸續有100多例腎損傷患者入院治療。3月新華網公布“龍膽瀉肝丸有造成尿毒癥”信息。4月SFDA取消關木通藥用標準，以木通替換；8月又取消廣防己、青木香藥用標準。其實最早報道為1964年；1993年比利時發覺首例腎損傷，部分婦女服用含廣防己減肥藥“苗條丸”后出現腎功衰竭，稱為“中草藥腎病”，但未引發相關部門重視。1999年、6月，英美相繼停頓含馬兜鈴酸原料和成品，有70各種中藥被列入名單。52藥品安全性回顧與典型案例的分析第52頁重大藥品不良事件歷史回顧

亮菌甲素

齊二藥企業在68年后重蹈美國人所犯錯誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替換丙二醇(14200元/噸)作助劑生產亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財害命，重蹈美國磺胺-二甘醇事件后轍。造成廣州中山醫院感染科病人14例死亡，多人腎功效衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員被拘留，其中6位主要責任人被判處4～7年有期徒刑。53藥品安全性回顧與典型案例的分析第53頁重大藥品不良事件歷史回顧54藥品安全性回顧與典型案例的分析第54頁重大藥品不良事件歷史回顧克林霉素磷酸酯安徽華源制藥企業未經嚴格驗證私自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，造成染菌。造成生產出不合格產品所致全國16個省市93例嚴重反應和11例死亡藥品不良事件;結果企業倒閉，400多人圍聚大院。“欣弗事件”包括全國16個省市，10月31日夜，因事件被免職企業法人前總經理裘祖貽在企業大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗”而去！55藥品安全性回顧與典型案例的分析第55頁重大藥品不良事件歷史回顧人免疫白蛋白廣東佰易企業利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法搜集40噸有染丙種肝炎病毒血漿。吉林省18家醫院使用冒充為北京天壇生物制品有限企業和德國貝林格海姆企業生產人血白蛋白，在36次抽樣檢驗中，7個批次出問題，經判定7個贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相同。56藥品安全性回顧與典型案例的分析第56頁重大藥品不良事件歷史回顧甲氨蝶呤6月5月7日以來，對急性白血病和干細胞移植者應用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進行排異，陸續出現下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經以下癱瘓,在北京、廣東、上海、河北人民、協和、中日友好、道培醫院等出現2９3例患者，已證實生產線污染了長春新堿，懷疑為生產線未徹底沖洗？后者主要毒性在神經系統，表現為腰痛、四肢麻木、跟腱反應消失、腦神經麻痹等。且不能鞘內注射！！！上海十二藥廠已被吊銷生產許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬元，索賠總計大約2億元人民幣。57藥品安全性回顧與典型案例的分析第57頁重大藥品不良事件歷史回顧肝素鈉注射劑3月

2月11日，國家藥監局接到美國FDA通報，稱美國百特企業生產“肝素鈉”引發過敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化有限企業。據查此企業系由美國SPL企業和常州天普企業于1999年組建外商投資企業，屬于非藥品生產企業不受SFDA監管，法人為美國人。常州凱普企業肝素鈉生產工藝源于美國SPL企業，產品標準按照美國藥典及美國百特企業要求執行。肝素鈉原料直供美國SPL企業，并由SPL企業提供給美國百特企業，用于生產肝素鈉注射液。美國FDA于8月確認常州凱普企業為美國SPL企業肝素鈉原料生產廠，為美國百特企業生產肝素鈉注射液供給原料。但當前查出原料混有多硫酸軟骨素(類肝素)！58藥品安全性回顧與典型案例的分析第58頁重大藥品不良事件歷史回顧

據美國FDA統計,自12月至2月,發生近期群體高發過敏事件785例匯報,91例死亡(60%為過敏性休克)，其中與肝素相關死亡46例,直接相關死亡19例。FDA同時發覺，自2月25日召回“肝素鈉”后，全國因應用肝素鈉而致死病例又降至水平。美國檢測多硫酸軟骨素含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統，出現心動過速、面部水腫、低血壓、超敏反應。59藥品安全性回顧與典型案例的分析第59頁重大藥品不良事件歷史回顧人免疫球蛋白注射劑6月

6月1日，江西南昌大學第二從屬醫院匯報：稱江西博雅生物制藥有限企業(屬國泰君安集團)生產5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產批號0514，每支2.5g)，于5月22～27日在就診患者靜脈注射應用后發生６例死亡，多數未患有嚴重和危重疾病。經查此批號總計有9575支，使用3192支，封存6383支。引發國家藥監局高度重視，當前，原因在調查中，發覺樣品異常,公安部正介入調查。60藥品安全性回顧與典型案例的分析第60頁重大藥品不良事件歷史回顧

刺五加注射劑10月

10月6日，國家食品藥品監督管理局接到云南省食品藥品監督管理局匯報，云南省紅河州6例患者使用標示為黑龍江省完達山制藥廠生產兩批刺五加注射液(批號：122721、121511，規格：100ml/瓶)出現嚴重不良反應，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛生部和國家食品藥品監督管理局聯合發出緊急通知，暫停銷售使用標示為黑龍江省完達山制藥廠(黑龍江省完達山藥業股份有限企業)生產刺五加注射液。

茵梔黃注射液封存。61藥品安全性回顧與典型案例的分析第61頁

治病藥品怎么了？近來藥源性事件不停,引發公眾、新聞媒體極大關注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉型心律失常 苯丙醇胺(PPA)事件-中風 西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡馬兜鈴酸(關木通等)事件-腎毒性 羅非昔布(萬絡)事件-心血管事件 雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤 加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡 魚腥草素(鈉)注射液事件-過敏反應 克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌 鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性62藥品安全性回顧與典型案例的分析第62頁

治病藥品怎么了？甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經以下癱瘓培高利特(協良行)召回事件－心臟瓣膜病替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風)含釓造影劑(馬格維顯)問題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 美國14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過敏胸腺肽注射液事件—過敏美國百特企業肝素鈉注射劑召回事件—過敏性休克和死亡江西人免疫球蛋白事件—６例死亡海南刺五加注射液事件—3例死亡福建發生浙江巨能葡萄糖注射液—12例兒童發燒寒戰

還有N個未知ADE在威脅！63藥品安全性回顧與典型案例的分析第63頁治病藥品怎么了？主管部門不作為，藥品上市后再評價工作微弱,迄今沒有ADE預警機制，大規模、多中心臨床評價太少;新藥在我國上市晚;仿制多，使用少;種族差異醫務人員對藥品不良反應觀察不認真,尤其是新藥;生產、經營企業及使用單位,對不良反應認識不足;一些單位還存在著壓制不報現象,尤對重大事件; 迄今,在國家藥品不良反應數據庫中,缺乏新或嚴重事例,故難以提出全球性警示。64藥品安全性回顧與典型案例的分析第64頁當代藥品不良反應事件特點

發生率越來越多, 受害人越來越廣, 淘汰率越來越高, 機制越來越復雜, 損失越來越嚴重。65藥品安全性回顧與典型案例的分析第65頁三.近期藥品不良事件通報羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險相關

美國FDA和葛蘭素史克企業(GSK)通報了一項隨機、雙盲、平行分組臨床研究(ADOPT)結果。研究納入4360例近期診療為2型糖尿病者,這些患者接收4～6年隨訪,主要終點是比較羅格列酮相對二甲雙胍及格列本脲血糖控制效果。研究結果表明羅格列酮有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接收羅格列酮治療女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組每100患者/年發生率分別為0.23、0、0例)、手(發生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折發生率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。66藥品安全性回顧與典型案例的分析第66頁近期藥品不良事件通報羅格列酮安全性受到警告5月21日NEnglJMed在線發表了美國ClevelandClinicNissen教授等“羅格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡危險性”Meta分析主要文章;共納入42個RCT15560例平均年紀56歲、隨訪最少24周口服羅格列酮MD患者;對照組12283例服用撫慰劑或其它口服降糖藥;結果用藥組發生心梗86例,心源性死亡39例;對照組分別為72例和22例,心梗OR比為1.43;心源性死亡OR比為1.64。67藥品安全性回顧與典型案例的分析第67頁近期藥品不良事件通報

第三代口服避孕藥致血栓危險

美國消費者協會呼吁美國FDA馬上禁止含孕激素第3代口服避孕藥使用,這些藥品使用者每10萬/年中發生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬人/年中發生15例,增加了1倍(另一統計為1.5～2.4倍),全部第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國僅,11～,10,就有750萬張處方);消費者協會另一警告性匯報指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發生肺栓塞死亡危險性之比為14.9:1;另外,含炔雌醇與屈螺酮口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓危險,故也列入消協禁用名單。

68藥品安全性回顧與典型案例的分析第68頁近期藥品不良事件通報

米非司酮引發生殖器官破裂

據美國FDA和《TheAmmalsofPharmacothrapy》()匯報，對搜集4年607例應用米非司酮所致不良反應進行分析：包含出血、菌血癥、膿毒癥、敗血癥引發死亡，其它有嚴重出血、感染、流產失敗、流產失敗后出生胎兒畸形等。

國內《中國婦幼保健》()匯報185例ADR中，排序前3位是出血(141例，76.2%)、子宮損傷(輸卵管妊娠破裂、子宮損傷、后穹窿破裂、子宮不全破裂、子宮粘連等19例，10.2%)、過敏(14例，7.5%)。其它不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性腎小球腎炎、輸卵管膿腫、高熱、手足麻木、尿失禁等。69藥品安全性回顧與典型案例的分析第69頁近期藥品不良事件通報米非司酮引發生殖器官破裂其中出血最長時間為52日，與改變性壞死和絨毛滋養細胞或腦黏膜組織存在相關。另外，米非司酮經過CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯合應用。最新匯報指出，使用米非司酮進行藥品流產后有膿血癥和血液感染風險。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關，這是一個在分娩或藥品流產后極為罕見可產生致命毒素細菌。70藥品安全性回顧與典型案例的分析第70頁近期藥品不良事件通報加替沙星造成血糖異常而被撤出市場

最近加拿大衛生部門也向糖尿病患者提出忠言：防止使用加替沙星。迄今為止，已經有最少388例血糖失去控制報道，其中159例所以而住院，20例死亡。5月，美國BMS企業宣告停頓生產，并從美國和加拿大撤市。一項研究在6年來，共搜集到環丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥相關血糖異常匯報568例，其中80％與使用加替沙星相關，而加替沙星處方量僅為6.6％，即每1000萬張加替沙星處方中有477例發生血糖異常，而其它三種氟喹諾酮類藥品每1000萬張處方中才有8例。研究人員發覺，這些發生低血糖患者大多為服用口服降糖藥老年糖尿病患者，而發生高血糖患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

71藥品安全性回顧與典型案例的分析第71頁近期藥品不良事件通報加替沙星造成血糖異常而被撤出市場

第2個匯報共470例,平均77歲,服用加替沙星和其它抗菌藥品,療程30天,結果加替沙星組發生高血糖調整后相對危險性RR為16.7(95%CI為10.4～26.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環內酯類抗生素13～17倍。72藥品安全性回顧與典型案例的分析第72頁近期藥品不良事件通報

氟喹諾酮類抗菌藥品造成跟腱斷裂

部分喹諾酮類藥等可致跟腱炎癥和跟腱斷裂，約半數為雙側，如聯合應用腎上腺皮質激素更為危險原因，嚴重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱膠原組織缺乏和缺血性壞死相關。止于1998年，法國藥品監察局已報道了近千例氟喹諾酮類藥所致跟腱炎。73藥品安全性回顧與典型案例的分析第73頁近期藥品不良事件通報氟喹諾酮類抗菌藥品造成跟腱斷裂

最近英國VanderLinden等以人群為基礎病例對照方法研究1988～

1998年最少有18個月病史、首次跟腱斷裂患者,隨機對照5000例,結果,確定為跟腱斷裂者1367例,修正后危險性以下:

用藥時間:最近應用者(0～1月)OR為4.3(CI2.4～7.8);較近期用者(2～6月)OR為2.4(CI1.5～3.7);曾經用過者OR為1.4(CI0.9～2.1);

年紀:患者組60～79歲OR為6.4(CI3.0～13.7);≥80歲OR為20.4(CI6～

90.1);<60歲OR為1.8(CI為1.0～3.5);

并用藥品:與同服皮質激素并用者OR為17.5～18.4;結論:60～79歲人群危險性為2.2%;≥80歲人群危險性為6.3%ArchinternMed;163:1801~180774藥品安全性回顧與典型案例的分析第74頁近期藥品不良事件通報

抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病

3月29日美國FDA發表公告：同意將美國禮萊企業代理商Valant申請將培高利特撤市。截止于12月31日，全球總計發生心臟瓣膜病(VHD)272例。另依據澳大利亞藥品不良反應公報第4期匯報，應用培高利特(Pergolide,協良行)治療可引發VHD。

培高利特是一個多巴胺D2受體激動劑和麥角衍生物，作為帕金森病輔助藥。最近，臨床證據顯示，在應用培高利特治療78例帕金森病者中，26例(33％)發生VHD，而未接收此藥治療18例病人中無１例發生。培高利特組病人平均累積用藥量為3000g，平均用藥時間為18個月。75藥品安全性回顧與典型案例的分析第75頁近期藥品不良事件通報抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病趨勢分析發覺：最常受累瓣膜為二尖瓣，主動脈瓣和三尖瓣較少受累。瓣膜受累程度與累積用量相關。培高利特組病人平均收縮期肺動脈壓亦顯著高于對照組(P=0.02)。相關性VHD主要表現為心臟瓣膜纖維－限制性損害，致瓣膜反流。其實，早在1999年，比利時就曾有過VHD報道。相關性心瓣膜病和麥角衍生物(包含培高利特)相關性VHD，均歸因于５-羥色胺水平增高。澳大利亞藥品不良反應委員會(ADRAC)認為，在應用培高利特前應通知病人存在致VHD危險，對病人進行包含病史在內臨床心血管檢驗。在用藥過程中，應定時隨訪病人，若在心前區聞及雜音，應行超聲心動。當前，世界各國對此反應不一，我國、美國、韓國、以色列、巴林已經撤市；加拿大、澳大利亞正修改說明書；英國、歐盟審議中。76藥品安全性回顧與典型案例的分析第76頁近期藥品不良事件通報促紅素致純紅再障

人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血治療中起主要作用。但由其引發純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)報道有所增加。需長久輸血維持。所以要警覺促紅素發生純紅再障可能。

1993年報道首例促紅素引發純紅再障后，促紅素引發純紅再障病例報道逐步增加，2月《新英格蘭醫學雜志》、路透社都對促紅素引發純紅再障情況進行報道。從發生地域來看，促紅素引發純紅再障多數發生在歐洲，在美國出現較少。從純紅再障事件發生時間上來看，1998年前僅4例，1998年后至5月已增至108例,FDA已報道506例。77藥品安全性回顧與典型案例的分析第77頁近期藥品不良事件通報

造成PRCA原因，可能與不一樣廠家生產配方不一樣相關。不一樣配方和儲存條件改變可能會改變促紅素二級結構，造成先前隱藏抗原決定簇暴露或產生含有免疫原性結構，而使促紅素含有抗原性，使得一些促紅素制劑比較易刺激人體產生抗體，而出現PRCA。(1)盡可能靜注。(2)以冷處儲存。(3)切勿震動。(4)適當應用免疫抑制劑，可降低83%發病率。抗促紅素抗體對不一樣促紅素有交叉免疫反應性。如一個促紅素引發PRCA，那么病人會對其它種類捉紅素也產生抵抗。所以，由促紅素引發PRCA病人應停用各種促紅素，而不應只更換品種。78藥品安全性回顧與典型案例的分析第78頁近期藥品不良事件通報血管擔心素轉換酶抑制劑可能造成畸胎6月8日,NEnglJMed雜志發表一篇研究結果顯示,與那些母親在妊娠初始3個月未暴露于血管擔心素轉換酶抑制劑(ACEI)嬰兒相比,母親在妊娠頭3個月使用ACEI嬰兒,發生主要先天性畸形危險增加。依據FDA同意標簽,ACEI被標識為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥品安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被同意在妊娠第2和第3個月。依據FDA同意標簽,ACEI被標識為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥品安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被同意在妊娠第2和第3個3個月中作為妊娠期D類藥使用,但如病人出現妊娠,盡可能停用ACEI。79藥品安全性回顧與典型案例的分析第79頁近期藥品不良事件通報血管擔心素轉換酶抑制劑可能造成畸胎

日前，美國FDA公布了關于ACEI公共衛生忠言:與那些母體未曾使用過任何抗高血壓藥嬰兒相比，在母體妊娠頭3個月暴露于ACEI下嬰兒，有出生缺點風險升高。早期研究已發覺，ACEI在妊娠后6個月可能影響胎兒發育。全部ACEI類藥品說明書都強調懷孕婦女在妊娠后6個月應盡可能防止胎兒暴露于ACEI下，不然可能造成胎兒發育異常，尤其是腎及相關組織結構發育異常。所以，現有ACEI類藥品說明書在開頭部分都包含了一個黑框警告，警告可能對妊娠后6個月胎兒造成傷害。在妊娠用藥分級目錄中，后6個月使用ACEI被列入目錄D，頭3個月使用ACEI被列C。80藥品安全性回顧與典型案例的分析第80頁近期藥品不良事件通報替加色羅致心血管不良事件風險

3月30日美國FDA宣告，因為患者在使用替加色羅(tegaserod，zelnorm)時，可能存在嚴重心血管不良事件風險(心絞痛、心臟病、中風)，諾華制藥將暫停在美銷售。7月替加色羅作為女性腸易激綜合征(便秘型)短期治療處方藥獲FDA同意。后在8月，FDA又同意用于治療65歲以下男/女慢性便秘，當前行銷全球55個國家。在過去幾個月內，諾華企業向FDA提交了29份短期(1～3月)隨機對照臨床試驗匯報。匯報分析了其對各種腸胃病療效，其中有13例出現危及生命心血管毒性。FDA依據這些數據，對大部分患者而言，用藥風險已超出益處。81藥品安全性回顧與典型案例的分析第81頁近期藥品不良事件通報

美國FDA提醒抗感冒和