（優(yōu)選）藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性課件目前一頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點神經(jīng)系統(tǒng)的組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)脊髓神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)系統(tǒng)（支配骨骼肌）植物神經(jīng)系統(tǒng)（支配平滑肌、心臟、腺體）靶組織靶器官目前二頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）?神經(jīng)細(xì)胞體?神經(jīng)突起（軸突和樹突）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞?星型膠質(zhì)細(xì)胞?少突膠質(zhì)細(xì)胞?小膠質(zhì)細(xì)胞?雪旺氏細(xì)胞靶部位目前三頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點神經(jīng)元星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞目前四頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點·突觸·神經(jīng)遞質(zhì)·受體·細(xì)胞內(nèi)信號傳遞靶分子神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)機制目前五頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力一、神經(jīng)毒性及神經(jīng)毒理學(xué)鉛飲酒甲基汞海洛因神經(jīng)毒理學(xué)：神經(jīng)科學(xué)和毒理學(xué)的交叉學(xué)科。主要研究外源化合物對神經(jīng)系統(tǒng)作用引起的功能性或器質(zhì)性損害、損害類型和特點、損害作用機制目前六頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點二、神經(jīng)損害的特點1、受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：·綜合功能紊亂：精神活動和行為異常；·傳導(dǎo)功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運動失調(diào)、異常姿態(tài)、異常動作；目前七頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點2、發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對某些類型的損傷非常敏感；·神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中的任何階段；·對發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的損害，后果可能在發(fā)育成熟以后才表現(xiàn)出來。目前八頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點3、直接和間接損害·神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快；重量占體重的2.5%、耗氧量占20%、供血量占15%·神經(jīng)系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。目前九頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點4、基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng)毒作用的靶部位·遞質(zhì)的前體、·合成酶、·儲存囊泡、·攝取及釋放遞質(zhì)的相關(guān)因子、·受體、·遞質(zhì)的滅活和降解酶、·遞質(zhì)分解產(chǎn)物目前十頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點5、神經(jīng)元再生能力差·一般認(rèn)為成人的神經(jīng)元不再進(jìn)行細(xì)胞分裂；·功能的恢復(fù)依賴于受損神經(jīng)分支的再生長和存活細(xì)胞的再連接。目前十一頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點·CNS中，受外源性化學(xué)物質(zhì)損害的軸突再生效果很差；·外周神經(jīng)系統(tǒng)中，軸突的再生也非常緩慢，且再生后功能也不完全。6、軸突的再生能力目前十二頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點7、長神經(jīng)干的再生需要較長時間修復(fù)需要軸漿運輸，需要較長時間，目前十三頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點·閾值：·非線性劑量反應(yīng)關(guān)系：·年齡因素的影響：其他特點目前十四頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點三、神經(jīng)毒物（藥物）影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、普魯卡因；（2）中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定；目前十五頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、哌替啶；（7）致幻藥：（8）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒、腎上腺素、去甲腎上腺素、普乃洛爾（9）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水楊酸、等目前十六頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點天然毒素常見的有：（1）動物毒素眼鏡蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑銀環(huán)蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑河豚毒素(tetrodotoxin):鈉通道阻斷劑石房蛤毒素(saxitoxin):鈉通道阻斷劑蛙毒素(batrachotoxin):鈉通道阻斷劑目前十七頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（2）植物毒素:曼陀羅、莨菪、天仙子、烏頭、木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：毒傘、白毒傘、毒蠅傘、目前十八頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（4）細(xì)菌毒素肉毒桿菌毒素（botulismtoxin）：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。破傷風(fēng)毒素（tetanustoxin）：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質(zhì)。目前十九頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點第二節(jié)神經(jīng)毒性作用機制目前二十頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點突觸的傳遞過程（1）抵達(dá)的動作電位引起突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)；（2）遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合；（3）化學(xué)信號輸入，變成電信號或調(diào)解其他化學(xué)過程（突觸后過程）。突觸是神經(jīng)毒作用的靶位點；受損傷后有代償（受體數(shù)目和酶活性），同時也是神經(jīng)毒作用機制的一部分目前二十一頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點一、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性腦內(nèi)的主要神經(jīng)遞質(zhì)目前二十二頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（一）神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變?可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲腎上腺素目前二十三頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（二）干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲存和/或釋放?利血平：干擾儲存→遞質(zhì)耗竭?麻黃堿：促進(jìn)釋放?肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。?破傷風(fēng)毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質(zhì)。目前二十四頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點二、受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體有四種：（1）G蛋白介導(dǎo)的受體；（2）離子通道偶連的門控受體；（3）別構(gòu)位點電壓門控受體；（4）細(xì)胞內(nèi)甾體受體；目前二十五頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點1、直捷通路：受體→G蛋白→離子通道?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道

?GABAB受體→G蛋白→鉀離子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路：?去甲腎上腺素b受體→Gs蛋白→cAMP?阿片受體→Gi/o蛋白→cAMP

?受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白介導(dǎo)的受體目前二十六頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道直捷通路：受體→G蛋白→離子通道目前二十七頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白活化酶第二信使通路去甲腎上腺素b受體→Gs蛋白→cAMP目前二十八頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點

?

煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）：Ach受體；

?

谷氨酸受體（陽離子）：

AMPA型、NMDA型、海人藻酸型

?

GABAA受體（陰離子）:巴比妥、安定、乙醇、GABA

?

甘氨酸受體（陰離子）:離子通道偶連的門控受體目前二十九頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）：Ach受體目前三十頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點目前三十一頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點中樞神經(jīng)的受體和離子通道及相應(yīng)的傳導(dǎo)機制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體GABAA受體甘氨酸受體G蛋白介導(dǎo)的受體離子通道偶連的門控受體別構(gòu)位點電壓門控受體細(xì)胞內(nèi)甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體離子通道目前三十二頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（一）作為受體配基的外源化合物嗎啡、可待因和阿托品等作為受體配套的外源化合物或藥物與相應(yīng)的受體結(jié)合產(chǎn)生其生物學(xué)作用。（二）毒物受體鴉片受體是毒物受體之一。鴉片肽是鴉片受體的內(nèi)源性配基。目前三十三頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（三）與受體間的作用類型。直接作用：毒性作用的機制1、模擬內(nèi)源性配基，起激動劑樣作用；2、結(jié)合但不激活，起阻斷作用；3、別構(gòu)效應(yīng)：結(jié)合與受體大分子的相鄰部位，引起構(gòu)象變化而影響復(fù)合體與神經(jīng)的結(jié)合。間接作用：代償作用，也是毒性作用的機制1、上調(diào)作用：阻斷或受損，受體數(shù)目增加；2、下調(diào)作用：長期受刺激，受體數(shù)目減少；目前三十四頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點三、細(xì)胞信號傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性（一）鈣與神經(jīng)毒性：1、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度：靜息狀態(tài)：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態(tài)：10-3mol/L（1mM），差：一萬倍。

Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使，參與信號傳導(dǎo)；目前三十五頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點2、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加的途徑：

?經(jīng)膜鈣離子通道內(nèi)流；?受體激活→G蛋白→磷脂酶C→IP3→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣釋放；3、鈣介導(dǎo)的生物效應(yīng)：Ca2+/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物→激活靶酶→生物效應(yīng)。目前三十六頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（二）cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）/鳥苷酸環(huán)化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應(yīng)磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG目前三十七頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點四、神經(jīng)交質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用（一）保護(hù)作用：?星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)調(diào)節(jié)谷氨酸水平緩解谷氨酸對神經(jīng)細(xì)胞的損害。?星狀膠質(zhì)細(xì)胞樹突對谷氨酸NMDA

受體的物理遮蓋作用。目前三十八頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（二）損傷促進(jìn)作用：?星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸遞質(zhì)的微型儲備庫。病理條件下有協(xié)同破壞作用。星狀膠質(zhì)細(xì)胞腫脹腦創(chuàng)傷、缺氧、高碳酸血癥、肝性腦病、細(xì)胞外液谷氨酸增高目前三十九頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（三）作為聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶：神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞(1)分泌IL-1,活化T細(xì)胞；(2)是抗原呈遞細(xì)胞；(3)分泌干擾素。目前四十頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點第八章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用一、論述題試述神經(jīng)毒性損傷的特點。2．試述神經(jīng)毒性作用的機制。3．試述影響神經(jīng)毒性作用的因素。4．舉例說明藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)和機制。目前四十一頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點二、簡述題簡述下述藥物及毒素的神經(jīng)毒性及作用機制:1.可卡因；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類抗生素；6．肉毒毒素；目前四十二頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點第三節(jié)影響神經(jīng)毒性作用的因素一、藥物的分子構(gòu)型和理化性質(zhì)的影響中樞膽堿酯酶抑制作用有無無目前四十三頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點·多巴胺：正常神經(jīng)介質(zhì)，6-羥基多巴胺：腎上腺素能末梢受損；·5-羥色胺：正常神經(jīng)介質(zhì)，5，6-羥色胺：使5-羥色胺能神經(jīng)變性。·左旋莨菪堿：強，右旋莨菪堿：弱。

·阿托品和東莨菪堿：進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甲基硝酸阿托品和溴化甲基東莨菪堿：不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前四十四頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點二、生物因素的影響1、解剖理由：神經(jīng)毒性的強弱：人→猴、狗、貓→兔、大鼠、小鼠人腦：2.5%;猴腦：1%。2、生化理由：混合功能氧化酶與環(huán)己巴比妥目前四十五頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點3、種屬差異：4、種族和民族差異：異煙肼與乙酰化代謝

快型：黃種人；肝損害慢型：歐美白人；神經(jīng)炎目前四十六頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點5、年齡的影響：①胚胎期：脊柱裂、無腦兒；②胎兒期：甲基重氮甲烷→小腦畸形乙基亞硝基尿素→大腦皮層變薄③圍產(chǎn)期：異常樹突分支、髓鞘形成障礙目前四十七頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點第四節(jié)藥物引起神經(jīng)損害及其機制一、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害的類型1、損害部位：腦、脊髓、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)；2、損害程度：可擬的功能性改變、炎癥性、退行性病變；3、癥狀：精神反應(yīng)、錐體外系反應(yīng)（抗精神病藥）、精神憂郁癥（利血平、黃體酮、口服避孕藥）、停藥反應(yīng)（巴比妥類、咖啡因）。目前四十八頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)及機制（一）腦損害直接作用變態(tài)反應(yīng)炎性反應(yīng)彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害目前四十九頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識障礙、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清目前五十頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點腦室或鞘內(nèi)青霉素注射意識障礙、肌陣攣、抽搐萘啶酸腦損害腦損害意識模糊、感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、目前五十一頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發(fā)作興奮遞質(zhì)增多/抑制遞質(zhì)減少興奮與抑制失衡目前五十二頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質(zhì)激素顱內(nèi)出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內(nèi)動脈、靜脈、靜脈竇血栓目前五十三頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現(xiàn)：肌張力增強或降低，姿態(tài)異常，供濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚，目前五十四頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（三）顱神經(jīng)損害顱神經(jīng)損害神經(jīng)損害耳毒性錐體外系綜合征目前五十五頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點氨基糖苷類鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：前庭毒性、耳蝸毒性目前五十六頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達(dá)嗪丁酰苯類、三環(huán)類強中弱弱文狀體功能障礙肌張力增高、表情少、步態(tài)異常、靜止性震顫、語言障礙（四）錐體外系綜合征目前五十七頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（五）脊髓損害脊髓損害脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經(jīng)根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網(wǎng)膜下腔阻塞、蛛網(wǎng)膜炎、永久性脊髓炎目前五十八頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點脊髓損傷橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風(fēng)疫苗胸腰段脊髓炎鞘內(nèi)注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內(nèi)注射皮質(zhì)激素蛛網(wǎng)膜炎目前五十九頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（六）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神經(jīng)退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經(jīng)肌肉損害目前六十頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（七）周圍神經(jīng)損傷藥物及毒物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿。臨床表現(xiàn)：感覺過敏（蟻行感、燒灼感、針刺感、皮膚麻木感）感覺遲鈍（對溫、冷、觸、痛反應(yīng)遲鈍或消失）目前六十一頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（八）精神癥狀異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質(zhì)g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥等、健忘癥周圍神經(jīng)損傷目前六十二頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點利血平消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺抑郁糖皮質(zhì)激素提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快、失眠、激動、精神錯亂目前六十三頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點第五節(jié)神經(jīng)毒性作用的研究方法神經(jīng)毒理學(xué)研究人類疾病中神經(jīng)系統(tǒng)的毒性損害，同時毒物和毒素也是神經(jīng)科學(xué)研究中的無價工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滯劑，河豚毒素是鈉離子通道的選擇性阻斷劑）現(xiàn)代研究方法：形態(tài)學(xué)，生理學(xué)，電生理學(xué)，生物化學(xué)，分子生物學(xué)及腦成像等。目前六十四頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點一、研究對象（一）整體和全腦整體實驗：體內(nèi)試驗離體實驗：體外試驗互為補充，相輔相成，以獲得正確的結(jié)論。目前六十五頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（二）腦組織培養(yǎng)離體腦片培養(yǎng)基中保溫培育代謝方面實驗（藥物的攝取和代謝）生物電方面實驗（膜電位，動作電位）目前六十六頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（三）腦分區(qū)腹側(cè)被蓋區(qū)伏隔核目前六十七頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（四）細(xì)胞和亞細(xì)胞組織的分離神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分離獲得細(xì)胞水平的研究，毒物是否干擾代謝細(xì)胞脂質(zhì)和蛋白成分的分離目前六十八頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（五）生物大分子的分離分離獲得DNA研究上述分子的含量、結(jié)構(gòu)、功能的變化脂質(zhì)糖脂糖蛋白酶探討外源化合物神經(jīng)毒性作用的機制目前六十九頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點（一）建立模擬人體神經(jīng)系統(tǒng)病變的動物模型二、研究的方法驚厥模型電刺激/士的寧制造MPTP一甲基四苯基四氫吡啶制造震顫麻痹（破壞多巴胺能神經(jīng)元）毒扁豆堿制造震顫麻痹（增加腦內(nèi)的Ach）目前七十頁\總數(shù)八十二頁\編于二十三點動物震顫麻痹毒扁豆堿檳榔堿匹魯卡品腦內(nèi)Ach增強（尾核）煙堿腦內(nèi)DA減少（黑質(zhì)和紋狀體）DA能神經(jīng)元破壞