（優選）從藥物機理看晚期乳腺癌內分泌治療策略目前一頁\總數二十三頁\編于二十點雌激素受體結構及作用機理內分泌藥物作用機制晚期乳腺癌內分泌治療策略目錄目前二頁\總數二十三頁\編于二十點雌激素受體結構及作用機理通過磷酸化調節E2-已調節

(構象改變)在雌激素反應部位與DNA相互作用AF1LBDAF2ER結構1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.目前三頁\總數二十三頁\編于二十點ERAF2AF1E雌二醇Co-activator2EREAF1EEAF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI轉錄Co-Repressor2Co-Repressor1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受體結構及作用機理1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.目前四頁\總數二十三頁\編于二十點雌激素受體結構及作用機理內分泌藥物作用機制晚期乳腺癌內分泌治療策略目錄目前五頁\總數二十三頁\編于二十點內分泌治療原則EEREREEREREEE雌激素ET絕經前:GnRH激動劑(+/-AI)絕經后:芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬SERD氟維司群1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.目前六頁\總數二十三頁\編于二十點ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTEREAF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI協同抑制因子1TT轉錄改變ERAF2AF1氟維司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERERNA-PolyIAF1AF2F選擇性ER調節劑vs下調劑(SERD)ER基因轉錄拮抗作用激動作用部分激動/拮抗作用AnthonyHowelletal.CANCER2000;89(4):817-825目前七頁\總數二十三頁\編于二十點芳香化酶抑制劑阻斷雄激素轉換成雌激素

并不直接作用于雌激素或雌激素受體EEREREEREREEE雌激素ET絕經前芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬SERD氟維司群促性腺激素(FSH+LH)卵巢GnRH激動劑下調LHRH受體雄激素腎上腺絕經后F.Lumachietal.CurrMedChem.2011;18(4):513-22CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S6目前八頁\總數二十三頁\編于二十點氟維司群作用機制創新機制：精準靶向雌激素受體

結合力是三苯氧胺的100倍降解ER受體，對AI耐藥的患者依然有效全面阻斷信號傳導通路，抑制腫瘤生長JohnF.Robertsonetal.CANCERRESEARCH61,6739–6746ToyW,etal.NatGenet.2013Dec;45(12):1439-45.目前九頁\總數二十三頁\編于二十點雌激素受體結構及作用機理內分泌藥物作用機制晚期乳腺癌內分泌治療策略目錄目前十頁\總數二十三頁\編于二十點ER+轉移性乳腺癌治療策略內分泌治療化療ER+轉移性乳腺癌無/局限的內臟轉移進展緩慢DFI長危及生命的內臟轉移進展迅速DFI短難治性快速進展一線二線三線應答應答一線二線三線目前十一頁\總數二十三頁\編于二十點依西美坦氟維司群氟維司群依西美坦2002年之前的MBC內分泌治療他莫昔芬輔助治療非甾體類AI轉移性疾病許多RCTNSAIvsTAM(輔助ET后>1年)或AG/MA(輔助ET后<1年)Fulv250vsExe的RCT證明療效相當(EFECT,SOFEA)氟維司群Fulv250vsNSAI或TAM的RCT顯示療效相當

(研究0020/0021)存在的問題：氟維司群250mg是否已經是最優的一線選擇？目前十二頁\總數二十三頁\編于二十點氟維司群500mg:14ng/ml清楚的劑量效應顯示：氟維司群劑量>250mg時，下調ER更加有效

JRobertsonetal,CancerRes2001；DeFriendDJ,.CancerRes.1994氟維司群劑量效應

目前十三頁\總數二十三頁\編于二十點DiLeoetal.JClinOncol2010氟維司群500mg療效優于AI二線治療，氟維司群500mg優于250mg(CONFIRM研究)一線治療，

氟維司群500是否優于阿那曲唑1mg?–III期研究正在進行中(FALCON)Robertson,etal.SABCS2013目前十四頁\總數二十三頁\編于二十點AI他莫昔芬氟維司群500mgAIMA氟維司群500mg他莫昔芬AI(+/-他莫昔芬)現在的MBC內分泌治療輔助治療存在的問題：AI互換是否是好的選擇？目前十五頁\總數二十三頁\編于二十點通過磷酸化的配體非依賴性活化AF1LBDAF2ERAI耐藥：ER配體結合區（LBD）突變，導致ER不依賴于雌激素而激活，對AI產生耐藥共調節蛋白變化LBD的突變原發早期轉移性乳腺癌晚期轉移性乳腺癌ESR1-突變率ESR1-突變導致持續激活ER->SERD比AI或SERM更加敏感Robinson,DRetal.Nature2013;Jeselsohnetal,CCR2014目前十六頁\總數二十三頁\編于二十點AI互換：NSAI失敗后，換用SAI的臨床獲益率僅30%無疾病進展時間約個月EFECT研究SOFEA研究對阿那曲唑或來曲唑耐藥依西美坦(AI)能有效否？TTP3.7個月TTP3.4個月依西美坦單藥組ORR僅0.4%ChiaS,etal.JClinOncol2008;26:1664-1670.JohnstonSRD,etal.LancetOncol2013;14:989–98.HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.0依維莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰劑+依西美坦(E/N=157/239)

依維莫司458398294212144108755134188330

安慰劑2391771097036261614943100時間(周)處危險患者數：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9個月PBO+EXE:2.8個月LogrankP

值=1.4x10-1580604020100事件發生率(%)BOLEMO2主要研究終點目前十七頁\總數二十三頁\編于二十點Ligand-dependentTranscriptionEREREERER靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP生長因子雌激素/他莫昔芬配體非依賴性轉錄ERMMPmTOR：ER-信號通路及細胞信號網絡目前十八頁\總數二十三頁\編于二十點Ligand-dependentTranscriptionEREREERER靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP配體非依賴性轉錄ERMMP協同上調其他受體?如果構成下游激活效應集合點阻斷PI3K/mTOR通路活化ER-信號通路及細胞信號網絡

生長因子

雌激素/他莫昔芬0依維莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰劑+依西美坦(E/N=157/239)

依維莫司458398294212144108755134188330

安慰劑2391771097036261614943100時間(周)處危險患者數：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9個月PBO+EXE:2.8個月LogrankP

值=1.4x10-1580604020100事件發生率(%)BOLEMO2主要研究終點目前十九頁\總數二十三頁\編于二十點BOLERO-2:不良事件主要毒性:口腔炎,腹瀉,皮疹,肺炎,疲乏JoséBaselgaetal.NEnglJMed2012;366:520-9目前二十頁\總數二十三頁\編于二十點非甾體類AIExemestaneExemestaneBOLERO2前/后的治療順序依西美坦（+/-）依維莫司依西美坦（+/-）依維莫司氟維司群500mg?氟維司群500mg目前二十一頁\總數二十三頁\編于二十點PFS亞組分析：依維莫司聯合治療組在

既往接受過治療的次數越多，獲益越大EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰劑BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.亞組No.HR(95%CI)依維莫司更好安慰劑更好既往治療次數123最近的治療AI抗雌激素其他最近治療的目的晚期或轉移性疾病的姑息性治療輔助治療既往氟維司群治療是否既往化療是僅新輔助或輔助治療轉移性疾病的治療(有或無新輔助或輔助治療)否孕激素受體陽性是