第二章藥效學

（pharmacodynamiacs,PD）1第一頁，共六十七頁。藥效學定義藥物對機體的作用作用機制量效關系臨床適應證

2第二頁，共六十七頁。第一節、藥物作用的基本規律3第三頁，共六十七頁。一、概念和分類1.藥物作用與藥物效應

（drugaction）（drugeffect）

原發作用-----→機體機能和形態改變

血管收縮血壓升高NA-R藥物作用藥物效應4第四頁，共六十七頁。2.藥物作用分類按用藥目的

對因治療對癥治療按作用部位局部作用吸收作用按作用先后順序原發作用—直接作用繼發作用—間接作用5第五頁，共六十七頁。2.藥物作用分類按作用機制調節（+、-）例：阿托品抗病原體及抗腫瘤補充不足6第六頁，共六十七頁。二、選擇性（selectivity）定義原因意義是藥物分類的基礎和臨床選擇用藥的依據藥物選擇性應用針對性不良反應應用范圍高較強較少較窄低較弱較多較廣選擇性是相對的，與劑量密切相關7第七頁，共六十七頁。阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock選擇性(Selectivity)(Atropine)8第八頁，共六十七頁。三、量效關系

（dose-effectrelashionship）規律多數藥物在一定范圍內劑量↑→藥理效應↑特點從量的角度9第九頁，共六十七頁。1.劑量（dose）----一般關系定義——一般指藥物每天的用量。決定血藥濃度和藥理效應的主要因素。最大有效量（極量）☆常用量☆10第十頁，共六十七頁。有效作用劑量與作用關系示意圖最小有效量（閾劑量）致死量最大有效量（極量）最小致死量最小中毒量無效量常用量（治療量）劑量效應致死作用中毒作用中毒量11第十一頁，共六十七頁。量效曲線（1）量反應量效曲線（2）質反應量效曲線12第十二頁，共六十七頁。（1）量反應曲線意義評價藥物的效應強弱如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖四個特征性變量

強度（效價）☆、效能☆量效變化速度差異決定效應的要素是劑量13第十三頁，共六十七頁。強度效能量效變化速度個體差異14第十四頁，共六十七頁。15第十五頁，共六十七頁。藥物的強度（效價）☆和效能☆強度

表示藥物達到一定效應時所需要的劑量。

藥物間比較時，是指在等效時的量—效關系曲線橫坐標上各藥的劑量。劑量越小，強度越大。效能是表示藥物的最大效應，縱坐標上最大治療量時的效應。強度：環戊噻嗪>氫氯噻嗪>呋塞米效能：呋塞米最大16第十六頁，共六十七頁。（2）質反應曲線意義評價效應或毒性的大小半數有效量（ED50）半數致死量（LD50）決定效應的因素主要是個體反應差異性17第十七頁，共六十七頁。18第十八頁，共六十七頁。19第十九頁，共六十七頁。藥物安全性指標治療指數☆（TI）

TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50安全范圍

最小有效量到中毒量的距離。安全指數（SI）

LD1/ED99。

TI、安全范圍、SI值越大，則藥物越安全。效應死亡治療指數20第二十頁，共六十七頁。21第二十一頁，共六十七頁。四、構效關系R—22第二十二頁，共六十七頁。第二節藥物的不良反應23第二十三頁，共六十七頁。兩重性（dualism）藥物作用副作用☆毒性反應☆變態反應☆后遺效應☆繼發反應特異質反應藥物依賴性調節抗病原體及抗腫瘤補充(替代)治療作用不良反應對機體不利、不符用藥目的24第二十四頁，共六十七頁。氯仿麻醉1935二硝基酚減肥1959反應停事件歷史上的教訓25第二十五頁，共六十七頁。氯仿(CHCL3)應用歷史及其肝毒性注：*證實CHCL3具有毒性后仍繼續延用了半個世紀*26第二十六頁，共六十七頁。反應停致畸胎：反應停于1960年前后又被作為治療妊娠嘔吐藥物。推薦使用不久，即有短肢缺指、伴有心臟、胃腸道、泌尿道、生殖器官及耳異常畸形兒降生。漢堡大學醫院兒科1959年發現1例，1960年發現30例，1961年發現154例，西德共有6000～8000例。歐洲各國、澳大利亞、加拿大、拉美及非洲各國和日本(約100例)等均發現過這種"海豹肢畸形兒"，各國畸形兒發生率與反應停銷售量呈正比關系，成為20世紀最大的藥物災難。27第二十七頁，共六十七頁。1.副作用（sidereaction）定義治療量、危害較輕，可恢復可預知和預防由藥物選擇性低造成、與治療作用可相互轉化

例：阿托品28第二十八頁，共六十七頁。口干唾液分泌擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經對心臟的抑制解痙內臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥29第二十九頁，共六十七頁。2.毒性反應（toxicreaction）定義是指藥物使機體產生病理變化的損害性反應。原因

用藥過多（劑量過大，用藥時間過久）危害程度（嚴重）急毒慢毒（包括三致）30第三十頁，共六十七頁。3.變態反應（過敏反應）

（allergicreaction，anaphylaxis）免疫異常，與劑量大小無關危害程度（輕或重）31第三十一頁，共六十七頁。4.后遺效應

殘存效應例：巴比妥類“宿醉”5.繼發反應（治療矛盾）二重感染6.特異質反應特別敏感或特殊反應，遺傳異常7.藥物依賴性

生理（成癮性）精神（習慣性）32第三十二頁，共六十七頁。藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用33第三十三頁，共六十七頁。第三節、藥物的作用機制藥物的作用機制（作用原理）何處（作用部位）如何作用分類受體機制非受體機制34第三十四頁，共六十七頁。一、受體機制（一）受體研究的起源1878Langley提出1909Ehilich提出鎖與鑰匙模型1933Clork受體學說1970N－膽堿受體35第三十五頁，共六十七頁。（二）藥物-受體作用學說1．占領學說（occupationtheory）2．速率學說（ratetheory）3．二態學說（twostatetheory）或稱變構學說（allostearictheory）36第三十六頁，共六十七頁。受體學說占領學說

認為藥理效應的大小與藥物占領的受體數量成正比；藥物與受體相互作用是可逆的；藥物的濃度與效應服從質量作用定律。

37第三十七頁，共六十七頁。

備用受體學說和速率學說

認為藥物的作用并不與被占領的受體數量呈正比，而是和單位時間內藥物的結合速率常熟k1及解離速率常熟k2有關。變構學說和能動受體學說認為藥物小分子可誘導生物大分子蛋白的構想變化，使其立體構想更適宜與藥物分子結合，即誘導契合。38第三十八頁，共六十七頁。

受體理論受體的基本概念

受體是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能識別周圍環境中的某些微量化學物質，首先與之結合，并通過中介的信息放大系統，如細胞內第二信使的放大、分化及整合功能，觸發后續的生理反應或藥理效應。39第三十九頁，共六十七頁。受體的特征飽和性(saturality)；特異性(specificity)；可逆性(reversibility)；高親和力(highaffinity)；結構專一性（stucturalspecificity)；立體選擇性（strereoslectibity)；40第四十頁，共六十七頁。區域分布性（regionaldistribution）；亞細胞或分子特征（subcellularormolecularcharacterization）；配體結合試驗資料與藥理活性的相關性(bindingdatavspharmacologicalactivityrelationship）；生物體存在內源性配體（endogenousligand）41第四十一頁，共六十七頁。

絕大多數配體與受點的作用是通過分子間的吸引力（范德華力）、離子鍵、氫鍵等形式結合。42第四十二頁，共六十七頁。（六）藥物與受體結合43第四十三頁，共六十七頁。受體類型和受體調節受體類型

根據受體存在的標準，受體大致可分為三類：細胞膜受體，位于靶細胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片（內阿片肽）受體、組胺受體及胰島素受體等。胞漿受體，位于靶細胞的胞漿內，如腎上腺皮質激素受體、性激素受體等。胞核受體，位于靶細胞的細胞核內，如甲狀腺素受體存在于胞漿內或細胞核內。44第四十四頁，共六十七頁。藥效學概述

作用于受體的藥物(一)激動劑和部分激動劑

激動藥(agonist):

既有親和力又有效應力(1≥a>0)的藥物。

完全激動藥（fullagonist):a=1的受體激動藥。部分激動藥(patialagonist):1＞a＞0的受體激動藥。

45第四十五頁，共六十七頁。拮抗藥(antagonist)

有親和力但無效應力(a=0)的藥物。競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)

與激動藥互相競爭同一受體，其與受體結合為可逆，可使激動藥的量效曲線平行右移。非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)拮抗藥不可逆性地與受體結合，可使激動藥的量效曲線右移最大反應降低。46第四十六頁，共六十七頁。藥效學概述

作用于受體的藥物(一)激動劑和部分激動劑

激動藥(agonist):

既有親和力又有效應力(1≥a>0)的藥物。

完全激動藥（fullagonist):a=1的受體激動藥。部分激動藥(patialagonist):1＞a＞0的受體激動藥。

47第四十七頁，共六十七頁。拮抗藥(antagonist)

有親和力但無效應力(a=0)的藥物。競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)

與激動藥互相競爭同一受體，其與受體結合為可逆，可使激動藥的量效曲線平行右移。非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)拮抗藥不可逆性地與受體結合，可使激動藥的量效曲線右移最大反應降低。48第四十八頁，共六十七頁。（一）藥物與受體結合產生效應的條件1.特異性☆結合性：親和力

反應性：內在活性激活受體的能力

效能與受體結合的能力作用強度49第四十九頁，共六十七頁。50第五十頁，共六十七頁。藥物與受體的親和力及其內在活性對量效曲線的影響

1圖A、B、C三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內在活性（Emax）不等

2圖A、B、C、D三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內在活性（Emax）相等1251第五十一頁，共六十七頁。藥物據與受體結合反應分類☆拮抗藥較強無競爭性拮抗藥

拮抗作用可逆

激動藥Emax不變,量效曲線右移非競爭性拮抗藥拮抗作用不可逆

激動藥Emax下降,量效曲線下移藥物親和力內在活性表現激動藥較強較強受體興奮部分激動藥較強較弱無激動藥：受體弱興奮有激動藥：阻斷，似競爭性

Emax下降,量效曲線右移下移52第五十二頁，共六十七頁。53第五十三頁，共六十七頁。54第五十四頁，共六十七頁。55第五十五頁，共六十七頁。機制：拮抗藥與受體成強鍵結合，如共價鍵，解離速率=0，相當于滅活了部分受體56第五十六頁，共六十七頁。57第五十七頁，共六十七頁。（八）受體調節衰減性調節（受體脫敏）上增性調節（受體增敏）同種調節異種調節58第五十八頁，共六十七頁。（十）跨膜信息傳遞的受體分類門控離子通道受體G-蛋白耦聯受體酪氨酸激酶受體細胞內受體59第五十九頁，共六十七頁。4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜受體活化離子通道開放膜去極化或超極化60第六十頁，共六十七頁。肽鏈，7個-螺旋反復穿過細胞膜氨基酸組成不同導致配體特異性細胞內部分有GP結合區61第六十一頁，共六十七頁。配體與細胞外段結合構型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細胞內蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產生生物學效應62第六十二頁，共六十七頁。IntracellularMechanism:SteroidEffect63第六十三頁，共六十七頁。（十一）跨膜信息傳遞64第六十