目錄糖尿病腎病(DKD)現實狀況糖尿病腎病胰島素治療選擇基礎策略關鍵價值甘精胰島素在糖尿病腎病研究證據糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第1頁糖尿病腎病定義2糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)

1936年，Kimmelestiel和Wilson首先報道糖尿病病情進展

可累及腎臟造成腎損害糖尿病腎臟疾病(diabetickidneydisease,DKD)廖二元等.《內分泌學》,,1448；AJKD.，49(2).S1-S3

糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第2頁年美國腎臟病基金會(NKF)在其K/DOQI指南中首次提出以糖尿病腎臟疾病(DiabeticKidneyDisease,DKD）取代既往使用糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN),并應用至今DKD是指臨床上考慮由糖尿病引發腎臟病變，若病變經腎穿刺病理所證實，則稱為糖尿病腎小球病變K/DOQI指南是第一個針對糖尿病并發慢性腎臟病指南糖尿病腎病定義轉變AJKD.，49(2).S1-S33糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第3頁全球有3.82億糖尿病患者，2035年患者總數將到達5.92億糖尿病患者中腎臟病發病率為20%-40%DKD已經成為西方國家人群中終末期腎病（end-stagerenaldisease,ESRD）主要病因ADVANCE研究顯示中國DKD患病率遠高于美國人我國大約有0.98億糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病腎病4DKD流行病學廖二元等.《內分泌學》,,1448;IDFDIABETESATLASsixthedition;版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿；KidneyInt，,67（5）：1684-1691糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第4頁2型糖尿病患者中合并CKD百分比高達40%KoroCE,etal.ClinTher;.31:2608-2617CKD39.7%3期4/5期

數據來自1999-年進行第4次美國國家健康與營養調查研究對象：年紀≥20歲2型糖尿病患者，n=1462

糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第5頁01020304050無CKDCKD心血管事件（%）15.527.12239.5Whaley-ConnellA,etal.CardiorenalMed.;1(1):45-522型糖尿病及DKD均顯著增加心血管事件風險糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第6頁目錄糖尿病腎病(DKD)現實狀況糖尿病腎病胰島素治療選擇

基礎策略關鍵價值甘精胰島素在糖尿病腎病研究證據糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第7頁DKD治療8飲食治療、運動、生活方式改變、控制血糖、血壓、血脂血液透析腹膜透析腎移植/胰-腎聯合移植綜合治療特殊治療綜合性治療廖二元等.《內分泌學》,,1457糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第8頁DKD治療—控制血糖提議糖尿病（包含DKD）糖化血紅蛋白控制目標為7%，來預防和延緩伴有DKD糖尿病微血管并發癥不推薦含有低血糖風險患者糖化血紅蛋白控制目標<7%提議有合并癥或生存期限受限患者HbA1c>7%年NKF-KDOQI指南提議血糖控制目標9UpdateoftheKDOQI，糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第9頁DKD治療—控制血糖（DCCT）HbA1C（%）MBG(mg/dl)FBG（mg/dl）強化組7.2155126常規組9.1230164強化組與常規組相比病變進展危險度微量白蛋白尿（＞40mg/日）↓60%臨床蛋白尿（＞300mg/日）↓54%結論：強化降糖治療能有效地延緩糖尿病微血管并發癥發生和進展NEndJMed,1993,329(14):977-8610糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第10頁DKD治療—控制血糖（UKPDS）11UKPDS:HbA1c每降低1%能夠降低相關并發癥風險嚴格控制血糖是DKD治療最基本辦法

–21%全部并發癥

–14%

–14%

–12%

–37%糖尿病相關死亡總死亡率心肌梗死卒中微血管病變

–21%UKPDS35,BMJ;321:405-12糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第11頁12DKD治療—控制血糖腎功效不全患者能夠優先選擇從排泄較少降糖藥嚴重腎功效不全患者應采取胰島素治療，宜選取短效胰島素，以降低低血糖發生控制血糖藥品選擇年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿，P39糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第12頁低血糖風險增加，胰島素去除率降低相關胰島素敏感性降低胰島素治療DKD注意事項糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第13頁賴脯胰島素嚴重DKD患者中，仍能保持其特有藥代動力學特征，且伴隨劑量增加，其作用時間輕度延長。甘精胰島素甘精胰島素長久有效作用經過皮下緩釋技術實現，而非本身代謝時間延長，能夠用于糖尿病腹透患者。甘精胰島素在循環濃度中相對穩定無顯著峰值，能夠降低低血糖發生率，較中效胰島素更時候于ESRD患者。地特胰島素主要經過與白蛋白結合，解離后遲緩釋放到靶器官，不宜用于腎病綜合癥患者。預混胰島素個體間吸收變異性很大，對胰島素代謝可控性小，用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推薦使用。糖尿病腎病胰島素選擇糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第14頁年中國指南：

對于DKD1-II期糖尿病患者，降糖藥選擇無限制，診療時存在體重嚴重下降，伴嚴重高糖癥狀能夠起始胰島素治療，詳細用量未做尤其強調和要求。美國醫師協會：

人胰島素或者類似物均可用于DKDIII-IV期糖尿病患者，不過需要注意劑量調整。提議GFR下降到10-50ml/min,胰島素劑量降低25%，GFR小于10ml/min,胰島素用量需要降低50%。各國指南胰島素用量調整糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第15頁胰島素治療療效與患者糖尿病病程，腎功效分期，年紀，血壓，血脂親密相關。嚴重腎功效不全患者應采取胰島素治療，宜選擇基礎—餐食給藥方案，餐食胰島素以速效胰島素為優。嚴密監測血糖，依據GFR水平調整胰島素用量，以降低低血糖發生。小結糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第16頁目錄糖尿病腎病(DKD)現實狀況和監測指標糖尿病腎病胰島素治療選擇基礎策略關鍵價值甘精胰島素在糖尿病腎病研究證據糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第17頁基礎治療方案貫通胰島素治療全程《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國教授共識》推薦2型糖尿病患者胰島素臨床使用路徑中基礎胰島素貫通胰島素治療全程中華醫學會內分泌學分會.成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國教授共識.,29(1):1-52種或以上口服降糖藥失效T2DM患者新診療HbA1c≥9%或合并嚴重并發癥T2DM患者基礎胰島素每日1次基礎-追加（1+1）治療HbA1c不達標HbA1c不達標胰島素強化治療（基礎-餐時胰島素治療或連續皮下胰島素輸注）預混胰島素每日1次預混胰島素每日2次或或糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第18頁甘精胰島素更符合生理分泌模式甘精胰島素更符合生理分泌模式作用時間長達24h，且無顯著峰值，能更加好地模擬生理性基礎胰島素分泌，降低空腹和餐前低血糖發生風險陸菊明,等.關于優化胰島素治療選擇.中國糖尿病雜志,18(11):801-802LaverniaF,etal.DiabetesTechnolTher,13(Suppl1):S85-92長期有效(地特胰島素)速效

(賴脯胰島素、門冬胰島素、

谷賴胰島素)Hours長期有效(甘精胰島素)024681012141618202224短效

(常規胰島素)注射后時間(小時）胰島素水平中效(中性魚精蛋白鋅胰島素)糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第19頁基礎胰島素降低基礎高血糖，餐后血糖也隨之下降使用基礎胰島素降低基礎高血糖同時，餐后血糖也隨之下降，即“水落船低”Hirsch,IrlB,etal.ClinicalDiabetes,23(2):78-8606:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治療后進餐進餐進餐20151050

治療前時間（h）血糖水平（mmol/L）基礎高血糖使用基礎胰島素正常基礎血糖糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第20頁控制基礎血糖，改進整體血糖水平Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia,49(3):442-451口服藥治療不佳2型糖尿病患者使用基礎胰島素治療后，隨FPG下降，整體血糖控制隨之改進早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后2204血糖水平（mmol/L）治療前治療第25-36周甘精胰島素NPH整體血糖改進情況與治療前相比，隨FPG降低，2組治療第25-36周整體血糖均隨之下降110例口服降糖藥血糖控制不佳2型糖尿病患者，采取基礎胰島素（甘精胰島素或NPH）聯合二甲雙胍進行治療，研究為期36周糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第21頁基礎胰島素治療使FPG達標，PPG隨之下降，從而使大部分患者HbA1C達標甘精胰島素治療后FPG顯著下降，且PPG也隨之改進，從而促進HbA1c達標Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia,49(3):442-451HbA1c（%）時間（周）HbA1c改進情況FPG及PPG改進情況基線治療第25-36周FPG早餐后午餐后晚餐后血糖（mmol/L）PPGFPG糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第22頁基礎胰島素與餐時口服藥聯用，深入降低餐后血糖基礎胰島素聯合餐時口服降糖藥，有利于深入降低患者餐后血糖對僅使用甘精胰島素治療，并經充分劑量調整后，PPG＞10mmol/L58例2型糖尿病患者，追加使用那格列奈或阿卡波糖，并比較2組控制PPG效果KimMK,etal.DiabetesResClinPract,92(3):322-328甘精胰島素聯合餐時口服降糖藥（那格列奈或阿卡波糖）可有效降低患者PPG糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第23頁基礎胰島素與餐時胰島素聯用，深入促進PPG達標基礎胰島素治療后患者FPG達標但HbA1C仍不達標時，之后治療中更需要關注PPG基礎胰島素聯合餐時胰島素，有利于深入降低患者餐后血糖OwensDR,etal.DiabetesObesMetab,13(11):1020-10272.85.611.116.78.313.9血糖（mmol/L）早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前P=0.0046P=0.0021P=0.0008P=0.0279治療前治療后治療前后7點血糖譜改變49例基礎胰島素血糖控制不佳（HbA1c>7%）2型糖尿病患者，在主餐前追加1針谷賴胰島素，研究為期3個月，研究結束時，午餐后、晚餐后血糖均顯著降低糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第24頁基礎胰島素治療路徑OwensDR.DiabeticMedicine,,30(3):276-288起始基礎胰島素治療1+OAD1+1基礎胰島素+1針餐時胰島素1+21+3基礎胰島素+3針餐時胰島素生活方式干預，聯合二甲雙胍或其它口服降糖藥治療口服降糖藥基礎起始糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第25頁基礎胰島素治療路徑1+OAD1+11+21+3當生活方式干預聯合二甲雙胍或其它口服降糖藥治療，血糖控制不佳患者，即可起始基礎胰島素治療繼續生活方式干預監測空腹血糖2-3個月后，FPG達標，HbA1c未達標（≥7%）追加1針餐時胰島素（1+1）統計3天主餐餐后2小時血糖值，找出餐后血糖漂移最大一餐，并計算該餐3天平均餐后血糖值在此餐追加餐時胰島素（速效胰島素類似物）若在晚餐前注射餐時胰島素，則需測睡前血糖若HbA1c未達標（≥7%）OwensDR.DiabeticMedicine,,30(3):276-288糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第26頁基礎胰島素治療路徑1+OAD1+11+3追加3針餐時胰島素（1+3）依據其它餐餐后血糖漂移情況追加第2/3針連續監測空腹血糖，必要時調整基礎胰島素劑量若基礎+餐時胰島素方案治療效果不佳，應檢驗：（1）生活方式，如飲食和運動；（2）血糖監測準確性和依從性；（3）胰島素和口服降糖藥依從性；（4）胰島素劑量、注射時間及注射部位OwensDR.DiabeticMedicine,,30(3):276-288追加1針餐時胰島素（1+1）統計3天主餐餐后2小時血糖值，找出餐后血糖漂移最大一餐，并計算該餐3天平均餐后血糖值在此餐追加餐時胰島素（速效胰島素類似物）若在晚餐前注射餐時胰島素，則需測睡前血糖若HbA1c未達標（≥7%）糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第27頁基礎治療方案綜合優勢血糖控制效果更加好安全性更佳貫通胰島素治療全程

FPG、PPG、HbA1c改進效果好低血糖發生率更低體重增加更少糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第28頁血糖控制目標AACE.EndocrPract.,19(2):327-336對于大部分T2DM患者，血糖目標為：HbA1c<7%，空腹/餐前血糖<6.1mmol/L，而且無低血糖發生針對非老年，無嚴重心血管并發癥，無頻發低血糖患者，可采取更嚴格血糖控制目標，如AACE目標糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第29頁A6-a：基礎胰島素聯合口服藥治療后,當患者FPG靠近6.1mmol/L時，可使大部分患者A1C達標治療前后FPG(mmol/L)治療前后A1C(%)糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第30頁指南對于基礎胰島素起始劑量推薦ADA/EASD共識推薦睡前基礎胰島素起始劑量：

固定劑量10U或0.2U/kgCDS推薦起始基礎胰島素劑量0.2U/（kg·d）糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第31頁A6-b：高BMI或高血糖患者可考慮更高起始劑量AACE指出：當HbA1c>8%時，起始劑量能夠考慮0.2~0.3U/(kg·d)當患者BMI較高時，可選擇更高起始劑量，如0.25~0.35U/kg0.2-0.30.25-0.35糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第32頁方案1（111方案：每1天增加1IU）

假如FPG大于目標值，則每1天增加甘精胰島素1IU方案2（321方案：每3天調整2IU）

假如FPG大于目標值，則每3天增加甘精胰島素2IU方案3（2-4-6-8）

假如FPG不達標，則依據2天FPG平均值，每七天增加甘精胰島素2–8IUDaileyG,AurandL,StewartJ,AmeerB,ZhouR.JDiabetes.Aug12.doi:10.1111/1753-0407.12080劑量調整方案糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第33頁3-2-1方案，簡單易行劑量調整策略OwensDR.DiabetMed,30(3):276-288每3天調整基礎胰島素2IU，直至FPG<6.1mmol/L3-2-1方案重復以上步驟直至FPG達標（FPG<6.1mmol/L）假如3天FPG均未達標，增加基礎胰島素2IU每3天調整一次基礎胰島素321糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第34頁Treat-to-target研究：

劑量周調整方案(2468方案)血糖治療標準不發生低血糖情況下，FPG≤100mg/dl或HbA1c≤7%MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,,26:3080–308610U起始，每周調整甘精胰島素劑量，直至FPG≤5.6mmol/L(100mg/dL)以下情況除外：1)前一周內任何時間測得血糖＜4.0mmol/L(72mg/dl)，則不再增加胰島素劑量；2)前一周內發生過嚴重低血糖*或測得血糖＜3.1mmol/L(56mg/dl)，應降低胰島素日劑量2-4IU睡前基礎胰島素起始劑量為10IU天天，每七天調整劑量FPG（患者匯報）胰島素劑量增加（IU/天）≥180mg/dl(10mmol/l)8140-180mg/dl(7.8-10.0mmol/l)6120-140mg/dl(6.7-7.8mmol/l)4100-120mg/dl(5.6-6.7mmol/l)2糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第35頁1.甘精胰島素平穩無峰，降低空腹和餐前低血糖發生風險，是更符合生理分泌模式基礎胰島素選擇2.“水落船低，水漲船高”，控制基礎高血糖從而降低餐后高血糖，并降低HbA1c水平，改進整體血糖情況3.基礎胰島素治療路徑貫通糖尿病治療全程，國內外指南推薦作為胰島素起始治療首選4.針對非老年，無嚴重心血管并發癥，無頻發低血糖患者，可采取更嚴格血糖控制目標血糖目標為：HbA1c<7%，空腹/餐前血糖<6.1mmol/L，而且無低血糖發生5.

不一樣劑量調整方案使患者血糖能夠更加好達標，3-2-1劑量優化方案，簡單易行、兼顧療效與安全性，更適合門診患者進行自我調整，2、4、6、8方案適合用于住院患者劑量主動調整小結糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第36頁目錄糖尿病腎病(DKD)現實狀況和監測指標糖尿病腎病胰島素治療選擇基礎策略關鍵價值甘精胰島素在糖尿病腎病研究證據糖尿病腎病的胰島素選擇專家講座第37頁轉為甘精胰島素治療前后終末期腎病患者血糖控制比較研究目標：觀察糖尿病合并終末期腎病患者由NPH轉為甘精胰島素血糖控制改變研究患者：1型或2型糖尿病合并4期或5期患者腎病（GFR<25ml/min/m2），登記了250例，數據完整進入結果統計12例研究方法：由NPH轉為甘精胰島素治療3-4個月主要觀察指標：轉換前后日胰島素劑量、基礎胰