生物藥劑學分類系統第1頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六主要內容BCS相關概念介紹BCS應用范圍BCS決策樹及應用實例第2頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCS概念的提出

Amidon等在1995年提出根據藥物的溶解性和滲透性將藥物分為4個群組Fig.1TheBiopharmaceuticsClassificationSystemasdefinedbyAmidonetal.第3頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCS提出的目的BCS最初是基于對藥品上市后的變更以及放大生產給予免除生物等效性研究的考慮,采用測定體外溶出度來代替體內血藥濃度監測的研究。

近來,基于BCS分類體系免除生物等效研究的應用已擴展至口服仿制藥（速釋制劑）的申請。第4頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六基本藥物的BCS分類情況世界衛生組織列舉的130種可供口服給藥的基本藥物中，已有61種進行了相應的BCS分類。ClassQuantityⅠ21Ⅱ10Ⅲ24Ⅳ6Tab.1Thedistributionof61drugs第5頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCS分類依據溶解性高溶解性的藥物是指在37℃下，pH在1~7.5范圍內，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的藥物。滲透性高滲透性藥物是指在沒有證據說明藥物在胃腸道不穩定的情況下，有90%以上的藥物被吸收。第6頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六如何定義高滲透性人體腸道灌流試驗

原位動物模型Caco-2細胞滲透性試驗

高于美托洛爾

人體藥物動力學試驗絕對生物利用度>85%（若存在肝臟首過效應，尿中回收藥量>85%)

通常，可以通過油水分配系數來大概估計藥物的滲透性（logP>1.72為高滲透性藥物），但忽略了主動轉運和主動外排的過程。第7頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六在研項目藥物的BCS分類例1：鹽酸****Solubility：水：5.59×10-05mg/ml，Dv=536672.6mlpH3~5:1.6mg/ml，Dv=18.75mlpH1:0.1mg/ml，Dv=300mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCSclass：4(FDA)or2第8頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六例2：富馬酸*****Solubility：13.4mg/mlDv=22.4ml<250mlLogP：1.25Bioavailability:25%BCSclass：3第9頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六例3：醋酸****Solubility：不溶于水LogP：無相應數據；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCSClass2第10頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCS的相關參數BCS可用三個參數來描述藥物吸收特征。吸收數（absorptionnumber,An）劑量數（dosenumber,Do）溶出數（dissolutionnumber,Dn）第11頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六吸收數（AbsorptionNumber，An）吸收數是預測口服藥物吸收的基本變量，是反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數。

An=Peff/R×

Tsi=Tsi/Tabs

Peff：有效滲透率R：腸道半徑Tsi：藥物在腸道中的滯留時間Tabs：藥物的吸收時間第12頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六通常高滲透性藥物有較大的An值，當藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收時，藥物的吸收分數（F）與吸收數呈以下指數關系：當An=1.15時，藥物口服最大吸收分數約為90%。第13頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六劑量數（DoseNumber,Do）劑量數是反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數M：藥物的劑量V0:溶解藥物所需的體液體積，通常設為胃的初始容量（250ml）Cs：藥物溶解度第14頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六溶出數（DissolutionNumber,Dn）溶出數是反映藥物從制劑中釋放速度的函數D：擴散系數r：初始藥物粒子半徑Cs：藥物的溶解度Tsi：藥物在腸道中滯留時間Tdiss：藥物溶出時間第15頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCS與上述三個參數的關系ClassDoDnAnⅠLowHighHighⅡLow/HighLowHighⅢLowHighLowⅣLow/HighLowLow第16頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六Dn在劑型策略選擇中的應用●地高辛●灰黃霉素第17頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六第18頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六生物藥劑學分類系統的應用

藥品管理機構中的應用藥品開發領域的應用

第19頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六藥品管理機構中的應用

生物學實驗豁免

1.速釋型口服固體制劑（按USP溶出方法在0.1mol/LHCl、pH4.5和6.8緩沖液中，30min釋放大于85%）

2.制劑中主藥在pH1~7.5范圍內具有高溶解性（D:S<250ml）

3.高通透性（F>90%）

4.輔料中種類和用量符合FDA的規定，不影響主藥的吸收速度和程度

5.具有較寬的治療窗

6.口腔內吸收的制劑不適用于生物學實驗豁免原則第20頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六藥品管理機構中的應用Ⅱ型藥物若已有明確的體內外溶出相關性，可考慮免除生物等效性研究Ⅲ型藥物若藥物在所有生理pH條件下都能快速溶出，也可獲得生物豁免，但要充分考慮賦形劑對轉運體的影響第21頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六藥品開發領域的應用候選藥物的篩選劑型的選擇體外體內相關性第22頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六

候選藥物的篩選

通透性和（或）溶解性過低的藥物在應用時極易出現口服生物利用度低且個體差異大等情況；在藥物發現的早期，制定溶解度和通透性的可接受標準可以有效降低新藥開發的風險第23頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六FDA對BCS分類加速仿制藥研發的建議ClassSolubilityPermeabilityBiopharmRiskFDARequirementⅠHighHighLowRiskIn-vitrodataⅡLowHighModerateRiskIVIVCCorrelationⅢHighLowHighRiskHumanDataⅣLowLowHighRiskHumanData第24頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六劑型的選擇Ⅰ型藥物溶解度和滲透性均較大，當該類藥物在0.1mol/L鹽酸中在15min內溶出達85%以上，可認為該種類品種無生物利用度問題若該類藥物存在胃腸道內降解和首過作用，可通過定位釋藥、包衣、加入代謝酶抑制劑等方法改善第25頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六Ⅱ型藥物藥物溶出是吸收的限速過程，體內與體外溶出基本相似影響Ⅱ型藥物吸收的因素

溶解度晶型溶媒化物粒子大小

第26頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六晶型無定形的新生霉素在酸性條件下能夠迅速溶解，而其結晶型溶解很慢，兩者溶出速度不同，口服結晶型新生霉素無效，而無定型有顯著的活性。實驗證明，無定型新生霉素的溶解度比結晶型大10倍，溶解速度也快10倍。第27頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六粒徑大小通常采用粉碎或微粉化技術來減小藥物粒徑增大比表面積，提高藥物與胃腸液之間的接觸面積來增加難溶性藥物的口服吸收。螺內酯由原來的粗晶片粉碎成5μm的微粉，劑量可降為原來的1/5。

第28頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六提高生物利用度的方法制成可溶性鹽類制成無定型藥物加入適量表面活性劑制劑學方法固體分散體環糊精包合微乳納米技術（納米粒、脂質體、納米膠束、納米乳、藥質體）增加藥物在胃腸道內的滯留時間第29頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六Ⅲ型藥物Ⅲ型藥物的跨膜轉運是吸收的限速過程，同時可能存在主動轉運和特殊轉運過程。影響Ⅲ型藥物吸收的因素

分子量脂溶性P-糖蛋白CYP3A酶

第30頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六促進吸收的方法加入透膜吸收促進劑改善藥物的脂溶性（制成前體藥）抑制藥物腸壁代謝及外排轉運微粒給藥體系（脂質體、納米粒、微乳、自微乳）增加藥物在胃腸道的滯留時間（生物粘附制劑、胃內漂浮片）

第31頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六Ⅳ型藥物溶解度、滲透性均較低，通常考慮采用靜脈給藥。第32頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六劑型選擇的策略Ⅰ型：按照藥物性質進行設計Ⅱ型：著重改善劑型Ⅲ型：考慮制備成前藥Ⅳ型：尋找新化學實體或其他化合物，若該類藥物治療窗窄，較難仿制第33頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCS指導處方選擇ClassSolutbilityPermeabilityFormulationStrategyⅠHighHighConventionalcapsuleortabletⅡLowHighMicronizedAPI&surfactant

Nanoparticletechnology

Soliddipersion

Meltgranulation/extrusion

Liquidorsemisolidfilledcapsule

CoatingtechnologyⅢHighLowConventionalcapsuleortablet

AbsorptionenhancersⅣLowLowCombinationofBCS2and

absorptionenhancers第34頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCS在體內外相關性的應用BCS理論提出體外溶出度試驗僅僅反映了活性成分從制劑中溶解和釋放的情況，只有當這些過程是吸收中的限速步驟時，才可能達到預期的體內外相關性。第35頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六Ⅰ型在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥物吸收的限速步驟。當藥物胃排空比溶出快時，存在體內外相關性。第36頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六Ⅱ型溶解度低，溶出是吸收限速過程。通過設計合理的體外溶出試驗一般可建立良好的IVIVC若相關性與預測偏差較遠，則可能：利用制劑學方法改善了藥物的溶解度和溶出速度，使Ⅱ型藥物能快速而完全地溶出。

藥物在胃腸道中的溶解度接近飽和溶解度，由于標準的體外溶出試驗是在“漏槽條件”下進行，難以預測IVIVC。第37頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六Ⅲ&Ⅳ型

Ⅲ型

存在主動轉運和特殊載體轉運過程，較難預測。Ⅳ型溶解度和滲透性均較低，體內影響藥物吸收因素更加復雜，一般不能預測。第38頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六第39頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCS決策樹及應用實例(WyethLegacy,Pfizer)第40頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCSClass1藥物處方決策樹BCSⅠDose>40mgFlowableAPIDV<250mlDryPowderBlendDryBlendwithSurfactantDryGranulationnoyesyesnonoyesDV(DoseVolume)=Dose/SolubilitySolubilityatpH6forbaseatpH5foracidWatersolubilityfornonionizablecompoundandsaltform第41頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCSClass2藥物處方決策樹BCSⅡIonizableDV>250mlDV<5000mlSolution/SemisolidFilledCapsuleMeltGranulationMeltExtrusionAmorphousSolidSolidDispersionNanocrystalWet/WaxGranulationw/Surfactant/PolyolnoyesyesnoyesyesSvehicle>DoseSolutionStableFollowBCSClass1yesyesnonoSvehicle：SolubilityinpharmaceuticalvehiclesuchasPEG400,Tween,Miglyol,Cornoil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.no第42頁，共47頁，2023年，2月20日，星期六BCSClass3藥物處方決策樹BCSⅢPeff<50%MTPeff<5%MTSvehicle>DoseSolution/SemisolidCapsulewithPermeationEnhancerSuspensionwithPermeationEnhancernoyesyesnonoSolutionStableAlternativeRouteofAdministrationnoyesyesFollowBCSClass1noPeff:EffectivepermeabilityfromCaco-2orRatPerfusionstudyMT:metoprolol,FDAhighpermeabilitycalibrationcompou