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文檔簡介

糖原代謝和糖異生作用第1頁/共51頁2本章主要介紹:1、糖原的降解與合成;2、糖原代謝的交互調節;3、葡萄糖的異生作用;4、糖異生與糖酵解的交互調節。

牛牛文庫文檔分享第2頁/共51頁3Section1糖原的降解

糖原(glycogen)是由α-D-葡萄糖聚合而成的﹑有分支的大分子物質。糖原以球形的糖原粒的形式出現在肌肉和肝臟細胞內。糖原眾多的分支的意義是什么?

牛牛文庫文檔分享第3頁/共51頁4一、糖原磷酸化酶催化糖原的降解

糖原磷酸化酶(glycogenphosphorylase)催化糖原從非還原性末端磷酸解產生葡萄糖-1-磷酸和縮短一個糖殘基的糖原。在細胞內糖原的磷酸解反應是一種能量上有利的反應。

牛牛文庫文檔分享第4頁/共51頁5二、糖原磷酸化酶的結構和作用機制

糖原磷酸化酶是由兩個相同的亞基構成的二聚體,每個亞基都有一個大的N-端結構域(484個殘基)和一個小的C-端結構域。

牛牛文庫文檔分享第5頁/共51頁6三、糖原脫支酶糖原脫支酶(也叫α-1,4-糖基轉移酶)從糖原的極限分支點上催化轉移α-1,4-糖苷鍵連結的三糖單位到另一個分支的非還原性末端,產生可被糖原磷酸化酶作用的較長糖鏈。脫支酶含有分開的轉移酶活性和α-1,6-糖苷酶兩個酶活性部位。兩個獨立的催化活性在同一個酶中存在無疑會改進脫支反應的效率。

牛牛文庫文檔分享第6頁/共51頁7四、磷酸葡萄糖變位酶在磷酸葡萄糖變位酶的催化下,磷酸基從酶的活性部位轉移到葡萄糖-1-磷酸上,形成葡萄糖-1,6-二磷酸中間物。然后酶從該中間物上把C-1位的磷酸基轉移到酶分子上,并釋放出葡萄糖-6-磷酸。

牛牛文庫文檔分享第7頁/共51頁8在肌肉組織中,糖原經糖原磷酸化酶和磷酸葡萄糖變位酶產生的葡萄糖-6-磷酸可以沿著糖酵解途徑繼續進行代謝,產生肌肉收縮所需要的能量。在肝臟中,生成的葡萄糖-6-磷酸除可以進入糖酵解和磷酸戊糖途徑外,另一個重要的去向是在肝臟葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase)催化下生成葡萄糖:

葡萄糖-6-磷酸+H2O→葡萄糖+Pi生成的葡萄糖離開肝臟,經循環著的血液運送到其他組織,肌肉和其他組織不含葡萄糖-6-磷酸酶,因而能保有葡萄糖-6-磷酸。(試比較肝糖原和肌糖原降解產生的葡萄糖單位的代謝去向.)內質網腔

牛牛文庫文檔分享第8頁/共51頁9Section2糖原的合成由葡萄糖合成糖原涉及己糖激酶或葡萄糖激酶、磷酸葡萄糖變位酶、尿苷二磷酸-葡萄糖焦磷酸化酶和糖原合酶。一、UDP-葡萄糖是糖基轉移的活潑形式肝臟和骨骼肌是糖原合成的主要部位。葡萄糖進入肝臟或肌肉組織后,首先經己糖激酶或葡萄糖激酶催化,轉變成葡萄糖-6-磷酸。但葡萄糖-6-磷酸不能直接用作糖原合成的糖基供體。在磷酸葡萄糖變位酶催化的反應中,葡萄糖-6-磷酸轉變成葡萄糖-1-磷酸。

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1957年,阿根廷生物化學家L.Leloir發現,葡萄糖-1-磷酸在尿苷二磷酸-葡萄糖焦磷酸化酶(UDP-glucosepyrophosohorylase)的催化下與尿苷三磷酸(UTP)結合形成尿苷二磷酸-葡萄糖(UDP-葡萄糖或UDP-G),UDP-葡萄糖是糖原合成時糖基的供體形式:

牛牛文庫文檔分享第10頁/共51頁11葡萄糖-1-磷酸+UTP←→UDP-葡萄糖+PPi

△Go'≈0

PPi+H2O→2Pi△Go'=-29.7kJ·mol-1總反應:

葡萄糖-1-磷酸+UTP+H2O→UDP-葡萄糖+2Pi

△Go'=﹣29.7kJ·mol-1總反應自由能變化表明,反應有利于UDP-葡萄糖的生成。

牛牛文庫文檔分享第11頁/共51頁12UDP-葡萄糖(或ADP-葡萄糖)等(即NDP-葡萄糖)這類糖核苷酸(sugarnucleotides)是雙糖、糖原、淀粉、纖維素和更復雜的細胞內多糖合成時的糖基的直接供體形式。在生物合成反應中,雖然這類糖核苷酸不涉及到核苷酸本身基團的轉移,但提供許多與酶非共價相互作用的基團。這些相互作用可以為酶的催化反應提供能量(結合能);而且象磷酸基那樣,核苷酸基是一種非常好的離去基團,激活核苷酸基連結的糖碳,以利于促進親核攻擊。

牛牛文庫文檔分享第12頁/共51頁13

牛牛文庫文檔分享第13頁/共51頁14二、糖原合酶催化糖原合成UDP-葡萄糖生成具備了糖原合成的條件。在糖原合酶(glycogensynthase)催化下,UDP-葡萄糖的糖基被轉移到小分子糖原(引物)的非還原性末端C-4–OH上,形成α-1,4-糖苷鍵:UDP-葡萄糖+糖原(n個葡萄糖殘基)→UDP+糖原(n+1個葡萄糖基)

牛牛文庫文檔分享第14頁/共51頁15該反應的△Go'是﹣13.4kJ·mol-1,這表明UDP-葡萄糖的形成和糖原合成的總反應:葡萄糖-1-磷酸+UTP+糖原(n個葡萄糖殘基)→糖原(n+1個葡萄糖基)+UDP+Pi在能量上是一個非常有利的過程。這一有利過程的產生是以消耗UTP為代價,而UTP的消耗在能量上相當于ATP的消耗。

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糖原的合成需要引物,那么新的糖原分子的合成是如何起始呢?糖原蛋白(glycogenin)是一種較小的蛋白質(分子量為37kD),可以作為一種引物與第一個葡萄糖基連接。在酪氨酸葡萄糖基轉移酶(tyrosineglucosyltransferase)催化下,把一個葡萄糖基結合到糖原蛋白194位Tyr殘基的﹣OH上。然后,在UDP-葡萄糖繼續提供糖基的條件下,糖原蛋白自身催化連續添加7個或更多的糖基,使糖鏈延伸,形成糖原引物(圖)。糖原合酶只能從這一個點上開始糖原的合成(延長)。糖原粒分析提示,每個糖原粒僅與一分子的糖原蛋白和一分子的糖原合酶結合在一起。在tyrosineglucosyltransferase活性催化下,把一個葡萄糖基結合到糖原蛋白194位Tyr殘基的﹣OH上。在UDP-葡萄糖繼續提供糖基的條件下,糖原蛋白自身催化連續添加7個或更多的糖基,使糖鏈延伸,形成糖原引物。糖原合酶只能從這一個點上開始糖原的合成(延長)

牛牛文庫文檔分享第16頁/共51頁17三、糖原分支的產生

糖原合酶只能催化α-1,4-糖苷鍵的生成,形成線性的糖鏈。產生分支、形成糖原則需要另外一種叫做淀粉-(1,4→1,6)-轉葡萄糖基酶(amylo-(1,4→1,6)-transglycosylase),即分支酶(branchingenzyme)。這個酶催化從糖鏈的非還原性末端轉移7個殘基至同一糖鏈或另一糖原鏈的糖殘基的C-6位上,形成一個α-1,6-糖苷鍵:

牛牛文庫文檔分享第17頁/共51頁18Section3糖原代謝的調節如果糖原的合成和降解同時發生,其結果只是導致UTP的浪費。因此,糖原代謝必須根據細胞的需要而加以控制。糖原代謝的控制受糖原磷酸化酶和糖原合酶的交互調節(reciprocalregulation)。因此,糖原磷酸化酶的激活與糖原合酶的抑制是緊密相連的,反之亦然。糖原代謝的調節涉及代謝途徑調節酶的別構控制和共價修飾控制。

牛牛文庫文檔分享第18頁/共51頁19糖原磷酸化酶以兩種構象狀態存在,即有活性的R態和低活性(或無活性)的T態。AMP啟動向R態構象轉變,而ATP、葡萄糖-6-磷酸等則有利于向低活性的T態轉換。一、糖原磷酸化酶和糖原合酶的別構調節

牛牛文庫文檔分享第19頁/共51頁20二、糖原磷酸化酶和糖原合酶的共價修飾調節糖原磷酸化酶存在兩種形式,即低活性的磷酸化酶b和有活性的磷酸化酶a,

相應的“轉換酶”能將低活性的b形式轉變成有活性的a形式。這種轉換涉及到磷酸化的共價修飾機制.

牛牛文庫文檔分享第20頁/共51頁21糖原磷酸化酶的共價修飾部位是每個亞基第14位Ser殘基。在Ser14被磷酸化酶激酶(一種轉換酶)催化而磷酸化時,糖原磷酸化酶由低活性的b形式轉變成有活性的a形式。糖原磷酸化酶活性的變化是由于Ser14殘基的磷酸化引起該酶的三級和四級結構發生了變化。這種構象變化與AMP的結合所引起的別構變化很相似,因而使該酶的T←→R平衡向有利于R態方向移動。當在另一種轉換酶磷蛋白磷酸酶的作用下,糖原磷酸化酶a去磷酸化,復又轉變成低活性的b形式(圖)。糖原磷酸化酶的共價修飾受腎上腺素和胰高血糖素級聯控制(圖)。

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牛牛文庫文檔分享第22頁/共51頁23Section4糖的異生作用

由非糖物質經酶促轉變成葡萄糖的過程稱為葡萄糖的異生作用(gluconeogenesis),簡稱糖異生作用。

一、葡萄糖異生作用的前體丙酮酸或乳酸都含有葡萄糖尚未利用的大量的能量。丙酮酸和乳酸是動物體內的糖異生作用的前體。

牛牛文庫文檔分享第23頁/共51頁24丙酮酸必須轉變成草酰乙酸才能進入到糖異生作用的反應順序中,而草酰乙酸是檸檬酸循環的中間物。因此,檸檬酸循環的所有中間物都是糖異生作用的前體。絕大多數氨基酸的碳骨架都可以轉變成丙酮酸或者檸檬酸循環的中間物,因而它們也是重要的生糖前體。

牛牛文庫文檔分享第24頁/共51頁25二、動物的肝臟和腎是糖異生作用的主要場所糖異生作用的主要部位是肝臟和腎,這兩個器官分別占糖異生作用活性的90%和10%,在肝臟和腎中產生的葡萄糖會釋放到血液中,可以被腦、心臟、肌肉以及紅細胞吸收,以滿足這些組織或細胞的代謝需要。這些組織產生的丙酮酸或乳酸亦可返回到肝臟和腎中,用作糖異生作用的底物。

牛牛文庫文檔分享第25頁/共51頁26三、葡萄糖異生作用的途徑

糖異生作用的大多數反應是糖酵解的逆反應。但是,糖酵解途徑中的己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶催化的反應是不可逆的。因此,在糖異生作用中,利用了不同的反應順序或酶,把能量上的不利反應變成了能量上的有利的反應。

牛牛文庫文檔分享第26頁/共51頁271、丙酮酸轉變成磷酸烯醇式丙酮酸在丙酮酸激酶催化下,由丙酮酸直接轉變成磷酸烯醇式丙酮酸是一個需能的過程,因此,這一轉變過程在糖異生中是通過一個獨特的迂回路線實現的。它涉及到兩種酶:①丙酮酸羧化酶(pyruvatecarboxylase)催化丙酮酸羧化成草酰乙酸的反應:

丙酮酸+HCO3-+ATP→草酰乙酸+ADP+Pi+H+●丙酮酸羧化酶需要生物素作為輔基:丙酮酸羧化酶是由4個相同的亞基構成的一種寡聚體蛋白,每個亞基共價結合一個生物素(biotin)。

牛牛文庫文檔分享第27頁/共51頁28

牛牛文庫文檔分享第28頁/共51頁29

●丙酮酸羧化酶催化丙酮酸羧化生成草酰乙酸的反應是分兩步進行的。ATP與HCO3-作用先形成“高能”的羧基磷酸中間物,使HCO3-活化,很容易受到生物素的攻擊,形成與酶結合的活潑的羧基-生物素。

牛牛文庫文檔分享第29頁/共51頁30●草酰乙酸是糖異生作用和檸檬酸循環的中間物。當檸檬酸循環的底物乙酰CoA積累時,它別構激活丙酮酸羧化酶,從而增高草酰乙酸的濃度。當檸檬酸循環的活性降低時,草酰乙酸便進入到糖異生作用的途徑中。

牛牛文庫文檔分享第30頁/共51頁31②磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)催化草酰乙酸轉變成磷酸烯醇式丙酮酸(PEP):

草酰乙酸+GTP→磷酸烯醇式丙酮酸+GDP+CO2磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶是一種分子量約為74kD的單體酶,值得注意的是,使丙酮酸羧化成草酰乙酸的CO2則在該反應中消去。因此,草酰乙酸被視為丙酮酸的一種活潑形式,CO2和生物素促進依賴于ATP的活化反應。

牛牛文庫文檔分享第31頁/共51頁32

由丙酮酸羧化酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化丙酮酸轉變成磷酸烯醇式丙酮酸的總反應是:丙酮酸+ATP+GTP+H2O→磷酸烯醇式丙酮酸+ADP+GDP+Pi

△Go'=﹢0.8kJ·mol-1

這一迂回反應途徑在熱力學上是可行的,因為它的△Go'只有﹢0.8kJ·mol-1,與丙酮酸激酶催化的逆反應△Go'=﹢31kJ·mol-1相比,所輸入的自由能要少得多。ATP和GTP降解產生的能量輸入到了磷酸烯醇式丙酮酸分子中(需要輸入61kJ·mol-1)。

牛牛文庫文檔分享第32頁/共51頁332、葡萄糖異生作用的代謝物跨膜轉運

丙酮酸羧化酶只在線粒體基質中發現,而磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶在肝臟細胞內的定位隨生物種類的不同而不同。丙酮酸可通過線粒體內膜上的特殊載體將丙酮酸轉運到線粒體中,但丙酮酸在線粒體內羧化成草酰乙酸后卻沒有相應的轉運載體把草酰乙酸從基質中轉移到胞液中去。因此草酰乙酸必須轉變成在內膜存在相應載體的其他代謝物,才能進入到胞液中并重新生成草酰乙酸。草酰乙酸從線粒體進入胞液有三種選擇的路線。路線的選擇取決于磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的定位和糖異生作用起始物(丙酮酸或乳酸)的性質。

牛牛文庫文檔分享第33頁/共51頁343、葡萄糖異生作用需要果糖-1,6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶在糖異生作用中,由磷酸烯醇式丙酮酸轉變成果糖-1,6-二磷酸的反應是由糖酵解中的相關酶逆向催化的。但是,磷酸果糖激酶和己糖激酶催化的糖酵解反應在糖異生反應方向上是吸能的,因而必須借助于不同酶的催化才能克服這種能量上不利的反應。

牛牛文庫文檔分享第34頁/共51頁35在糖異生作用中,果糖-1,6-二磷酸轉變成果糖-6-磷酸是由果糖-1,6-二磷酸酶催化的:

果糖-1,6-二磷酸+H2O→果糖-6-磷酸+Pi

△Go'=﹣16.3kJ/mol反應中生成的果糖-6-磷酸經磷酸葡萄糖異構酶的作用轉變成葡萄糖-6-磷酸。

牛牛文庫文檔分享第35頁/共51頁36由于己糖激酶催化反應的不可逆性,因此,在糖異生作用中,葡萄糖-6-磷酸轉變成葡萄糖是由葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase)催化的:葡萄糖-6-磷酸+H2O→葡萄糖+Pi△Go'=﹣13.8kJ/mol葡萄糖-6-磷酸酶存在于肝和腎細胞的內質網膜上,但是,肌肉和腦缺乏這種酶。因此,肌肉和腦是不能進行糖異生作用的。

牛牛文庫文檔分享第36頁/共51頁37四.糖異生作用的能量消耗綜觀由丙酮酸轉變成葡萄糖的全過程,可以看出,總共要消耗6個高能磷酸基,并用去兩分子的NADH:2丙酮酸+4ATP+2GTP+2NADH+2H++4H2O→葡萄糖+2NAD+4ADP+2GDP+6Pi

△Go'≈﹣37.7kJ·mol-1

牛牛文庫文檔分享第37頁/共51頁38但是,葡萄糖經糖酵解反應轉變成丙酮酸只凈產生2分子的ATP,因此,由丙酮酸經糖異生作用合成葡萄糖是一種代價很高的過程,這是將能量上不利的過程(即糖酵解的逆反應,△Go'=﹢83.6kJ·mol-1)轉變成能量上有利的過程(即糖異生反應,△Go'=﹣37.7kJ·mol-1)所必需的。這種高昂的代價對于維持血糖的基本平衡以及為腦和肌肉活動提供必需的燃料分子是一條重要的途徑。也為這兩個相反代謝途徑的獨立調節提供了必要的保證。

牛牛文庫文檔分享第38頁/共51頁39五、Cori循環當肌肉激烈運動時,由于氧供應不足,糖酵解產生的NADH不能經細胞有氧呼吸使其轉變成NAD+。因此,大量產生的NADH在乳酸脫氫酶的催化下,使丙酮酸還原成乳酸,同時生成NAD+。NAD+的生成可以促進糖酵解的繼續進行。乳酸可以從肌肉轉運到肝臟。在肝臟型乳酸脫氫酶同工酶的催化下,使丙酮酸重新生成。丙酮酸即可在肝臟中經糖異生作用轉變成葡萄糖。肝臟為肌肉輸出葡萄糖,而肌肉收縮產生乳酸,乳酸又可在肝臟中轉變成新的葡萄糖。這一過程稱之為Cori循環。

肝臟具有高比值的[NAD+]/[NADH](約700),有利于乳酸氧化生成丙酮酸,從而有利于糖異生作用,很容易產生超過它自身所利用的葡萄糖激烈運動的肌肉進入無氧狀態,并顯示出低比值的[NAD+]/[NADH],這有利于將丙酮酸還原為乳酸。

牛牛文庫文檔分享第39頁/共51頁40Section5糖異生的調節

糖異生和糖酵解是兩個相反的代謝途徑,在體內是不會同時發生的。這兩個相反的途徑通過交互調節的方式滿足生物的需要。比較糖異生和糖酵解的反應順序,可以看出存在三個底物循環,即葡萄糖和葡萄糖-6-磷酸、果糖-6-磷酸和果糖-1,6-二磷酸、磷酸烯醇式丙酮酸和丙酮酸的相互轉變。這三個底物循環部位構成了糖酵解和糖異生反應代謝流向的重要控制點。

牛牛文庫文檔分享第40頁/共51頁41一、乙酰CoA是糖異生作用的重要促進劑丙酮酸羧化酶是糖異生反應順序的第一個控制酶。乙酰CoA是丙酮酸羧化酶的重要的激活劑,也是丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶的重要抑制劑(這個酶使糖酵解與檸檬酸循環相連接)。當細胞能量需要被滿足時,氧化磷酸化速度降低,NADH積累,造成對檸檬酸循環的抑制,致使乙酰CoA積累。當脂肪酸作為燃料分子被利用時,也產生大量的乙酰CoA。

牛牛文庫文檔分享第41頁/共51頁42乙酰CoA濃度的升高抑制丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶的活性,抑制糖酵解的活性和丙酮酸的繼續產生,減少乙酰CoA由丙酮酸生成,同時刺激丙酮酸羧化酶的活性。這就允許過量的丙酮酸轉變成磷酸烯醇式丙酮酸,有利于糖異生作用。當乙酰CoA水平降低時,丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶的活性升高,由糖酵解產生的、進入檸檬酸循環的代謝物流量隨之增高,提供細胞所需的能量。由此可見,丙酮酸的細胞內去向強烈地取決于乙酰CoA水平。

牛牛文庫文檔分享第42頁/共51頁43二、AMP和檸檬酸是糖異生作用的重要效應物果糖-1,6-二磷酸酶受到AMP的抑制,但卻可被檸檬酸激活。這兩種效應物施加給糖酵解的影響剛好與它們對糖異生作用造成的效應相反。當細胞需要能量時,其信號是AMP水平的升高,AMP激活磷酸果糖激酶,同時抑制果糖-1,6-二磷酸酶的活性。其結果是糖酵解被促進,糖異生作用被抑制。當細胞的檸檬酸濃度升高時,意味著細胞含有豐富的能量(ATP),表明細胞用于檸檬酸循環的前體物豐富,丙酮酸可用于糖的合成。因此,檸檬酸水平的升高就對磷酸果糖激酶造成抑制,降低糖酵解的活性,同時激活果糖-1,6-二磷酸酶而有利于糖異生作用。

牛牛文庫文檔分享第43頁/共51頁44三、果糖-2,6-二磷酸對糖異生作用的調節果糖-1,6-二磷酸酶和磷酸果糖激酶的活性也受到另外一種重要的效應物果糖-2,6-二磷酸的調節。

牛牛文庫文檔分享第44頁/共51頁45細胞內的果糖-2,6-二磷酸的濃度取決于它合成和降解之間的平衡。磷酸果糖激酶-2(PFK-2)催化果糖-6-磷酸轉變成果糖-2,6-二磷酸,果糖-2,6-二磷酸酶(FBPase-2)催化果

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